Semaglutid verlängerte die Lebensdauer älterer weiblicher Mäuse, aber das war nicht die einzige Erkenntnis.

Ein Experiment im späteren Lebensalter zeigt, wie ein weit verbreitetes Metabolikum die altersbedingte Physiologie und molekulare Wege verändert, mit Effekten, die sowohl Ähnlichkeiten als auch Unterschiede zur Kalorienrestriktion aufweisen.

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Eine Behandlung im späteren Lebensalter mit dem Diabetes- und Adipositasmedikament Semaglutid verlangsamte den altersbedingten Rückgang und verlängerte die Lebensspanne bei alten weiblichen Mäusen, so eine neue Studie, die in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde.

Hintergrund

Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), ein natürliches Hormon, das im Magen-Darm-Trakt als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird, fördert die Insulinausschüttung, die von der Glukose abhängt, und hemmt die Nahrungsaufnahme. Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors (GLP-1R) mit Medikamenten wie Semaglutid ist eine effektive Behandlung für Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.

Zusätzlich zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels und des Körpergewichts haben diese GLP-1R-Agonisten weitere Vorteile gezeigt, einschließlich einer Reduzierung der Belastung durch Herz-Kreislauf-, Nieren- und Leberkrankheiten sowie positive Effekte bei neurodegenerativen Erkrankungen. Die Mechanismen, die diese zusätzlichen Vorteile ankurbeln, sind jedoch weitgehend unbekannt.

Die Kalorienrestriktion, gekennzeichnet durch eine reduzierte Kalorienaufnahme ohne Mangelernährung, kann das Altern verlangsamen und die Lebensspanne bei verschiedenen Arten verlängern. Ähnlich wie die Behandlung mit GLP-1R-Agonisten verbessert die Kalorienrestriktion eine Vielzahl scheinbar nicht zusammenhängender Krankheiten.

Mechanistische Beweise zeigen, dass die Kalorienrestriktion vorteilhafte Effekte durch verschiedene Signalwege erzielt, einschließlich Sirtuine und Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) Signalisierung.

Trotz der gut belegten metabolischen und lebensverlängernden Vorteile bleibt die langfristige Umsetzung der Kalorienrestriktion herausfordernd. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, Kalorienrestriktions-Mimetika zu identifizieren, die für den menschlichen Einsatz geeignet sind.

Die aktuelle Studie, die von Forschern der University of California, Berkeley, geleitet wurde, hatte zum Ziel, zu untersuchen, ob Semaglutid als Mimetikum der Kalorienrestriktion mit Gesundheits- und Lebensdauer-Vorteilen wirken könnte. Da GLP-1R-Agonisten die Nahrungsaufnahme durch die Aktivierung des Rezeptors hemmen, nahmen die Forscher an, dass Semaglutid als Mimetikum der Kalorienrestriktion wirken könnte. Anhand von 20 Monate alten weiblichen Mäusen untersuchten sie, wie die spätzeitliche Behandlung mit Semaglutid das Altern und die Lebensspanne beeinflusst.

Wichtige Ergebnisse

Die Forscher führten drei separate Experimente durch, um die physiologischen, molekularen und zellulären Veränderungen, die Altersverlängerung und die Effekte im Vergleich zur Kalorienrestriktion zu untersuchen. Für die Lebensspannenstudie wurde die Behandlung während der gesamten Lebensspanne der Versuchsmäuse fortgesetzt. Für physiologische, molekulare und zelluläre Experimente wurde die Behandlung über drei Monate fortgesetzt, während eine fünfmonatige Längsschnittstudie Semaglutid direkt mit einer entsprechenden Kalorienrestriktion verglich.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Semaglutid-Behandlung die Nahrungsaufnahme um 24 % und das Körpergewicht, hauptsächlich durch eine Reduzierung der Fettmasse, verringerte. Die Behandlung erhöhte die Lebensspanne signifikant, wobei die mediane Lebensspanne von 742 Tagen bei Kontrollmäusen auf 834 Tage bei mit Semaglutid behandelten Mäusen anstieg.

Altersbedingte Veränderungen

Das Altern ist mit einer Vielzahl von physischen und neurologischen Beeinträchtigungen verbunden, einschließlich reduzierter Bewegung, beeinträchtigter Muskelkraft, schlechter motorischer Koordination, Stoffwechselstörungen und kognitiven Rückgängen. Die Semaglutid-Behandlung zeigte Wirksamkeit bei der Verbesserung dieser altersbedingten Veränderungen.

Konkret zeigten mit Semaglutid behandelte alte Mäuse eine erhöhte Bewegungs- und Erkundungsaktivität in Tests in neuen Umgebungen, zusammen mit einer verbesserten motorischen Koordination, Muskelkraft, Kognition, glykämischer Kontrolle und Insulinempfindlichkeit.

Merkmale des Alterns

Der Verlust und die Dysfunktion von Stammzellen, zelluläre Seneszenz, Entzündungen, mitochondriale Dysfunktion und genetische Instabilität sind gut etablierte Merkmale des Alterns.

Die Behandlung mit Semaglutid verbesserte Indikatoren der Funktion von blutbildenden Stammzellen und der regenerativen Kapazität. Die Behandlung verbesserte auch das Altern von neuralen Stammzellen, erhöhte die Neurogenese im Hippocampus und verbesserte die kognitiven Leistungen.

Das Medikament reduzierte ebenfalls altersbedingte Entzündungen und zelluläre Seneszenz, verbesserte die mitochondriale Funktion und die Reaktion auf oxidativen Stress und verbesserte die genomische Stabilität.

Auf molekularer Ebene zeigte die Analyse der RNA-Sequenzierung in der Leber, dass Semaglutid den Lipidstoffwechsel und entzündliche Reaktionen herunterregulierte und die adaptiven Immunantworten, Insulinreaktionen und die Protein-Homöostase hochregulierte.

Der Vergleich der Wirkungen von Semaglutid mit der Kalorienrestriktion zeigte eine gemeinsame Wirkung. In der Leber waren Gene, die durch beide Behandlungen repressiert wurden, reichhaltiger an Entzündungen und Lipidstoffwechsel, während Gene, die durch beide Behandlungen induziert wurden, reichhaltiger an adaptiven Immunantworten, Glukose- und Insulinreaktionen sowie Protein-Homöostase waren.

Weitere Analysen zeigten, dass die Behandlung mit Semaglutid im späteren Leben erfolgreich mehrere funktionale Vorteile der Kalorienrestriktion nachahmte, indem sie altersbedingten Rückgang reduzierte und zusätzliche Vorteile in der Erkundungsantrieb, dem Raumgedächtnis und der glykämischen Kontrolle bot, was auf Effekte hinweist, die über eine reduzierte Kalorienaufnahme hinausgehen.

Bedeutsamkeit der Studie

Die Studie zeigt, dass Semaglutid, ein GLP-1R-Agonist, den altersbedingten physiologischen Rückgang verbessern und die Lebensdauer bei alten weiblichen Mäusen verlängern kann, zusätzlich zu den gut belegten Vorteilen der Kontrolle des Blutzuckerspiegels und der Gewichtskontrolle.

Bemerkenswert ist, dass die Studie zeigt, dass die Behandlung mit Semaglutid im späteren Leben als Mimetikum der Kalorienrestriktion wirkt, das Nährstoffsensoren und genetische Regulatoren des Alterns modifiziert. Die Forscher haben jedoch mechanistische und funktionale Unterschiede identifiziert.

Wie in der Studie beobachtet, ist die Kalorienrestriktion mit hungerbedingten Verhaltens- und Stoffwechselanpassungen verbunden, während die Behandlung mit Semaglutid mit einer Hemmung der Nahrungsaufnahme verbunden ist, ohne die gleichen kompensatorischen stoffwechselbezogenen Rhythmen auszulösen.

Während die Kalorienrestriktion im Allgemeinen den Erkundungsantrieb, das Raumgedächtnis und die Glukosekontrolle in der Nähe der Basiswerte hielt, verbesserte die Behandlung mit Semaglutid diese Ergebnisse signifikant über das Basisniveau hinaus.

Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass GLP-1R-Agonisten wie Semaglutid in der Lage sein könnten, einige Aspekte des altersbedingten funktionalen Rückgangs zu verlangsamen und möglicherweise umzukehren.

Allerdings wurde die Studie an alten weiblichen Mäusen durchgeführt, und ob Semaglutid oder andere GLP-1-Medikamente den Verlauf des Alterns oder die Lebensdauer beim Menschen verändern können, ist unbekannt. Die Forscher weisen darauf hin, dass dies langanhaltende klinische Studien in älteren Bevölkerungsgruppen erfordern würde.

Quellen: