Wenn eine bakterielle Infektion nicht mehr auf Antibiotika anspricht, haben Ärzte nur wenige Möglichkeiten, sie zu behandeln. Phagen – Viren, die auf natürliche Weise Bakterien infizieren und abtöten – interessieren Ärzte seit langem als potenzielle Waffe gegen diese Infektionen. Doch die Umsetzung dieser winzigen Bakterienjäger in Medikamente verlief langsam und unzuverlässig.
Jetzt könnte eine neue Anstrengung, die auf Technik und künstlicher Intelligenz basiert, das ändern.
Gladstone Institutes hat vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) einen ersten Zuschuss in Höhe von 2 Millionen US-Dollar erhalten. Über den vorgeschlagenen fünfjährigen Projektzeitraum stehen zusätzliche Mittel von insgesamt bis zu 10 Millionen US-Dollar zur Verfügung. Mit diesem Zuschuss wird das Center for PhAIge Therapy gegründet, ein Forschungszentrum, das neue phagenbasierte Behandlungen für antibiotikaresistente bakterielle Infektionen entwickeln wird.
Das fünfjährige Stipendium macht Gladstone zu einer von drei Institutionen im ganzen Land, die für die Leitung dieser koordinierten Initiative ausgewählt wurden. Gemeinsam werden die neuen Centers for Accelerating Phage Therapy to Combat ESKAPE Pathogens (CAPT-CEP) den therapeutischen Einsatz von Phagen vorantreiben.
Das Zentrum für PhAIge-Therapie wird vom Gladstone-Forscher Seth Shipman, PhD, geleitet, wobei Projekte und Kernkomponenten von einem interdisziplinären Team anderer Gladstone-Wissenschaftler geleitet werden.
Phagen haben das Potenzial, arzneimittelresistente Infektionen zu behandeln. Damit Patienten jedoch von diesem Potenzial profitieren können, müssen wir in der Lage sein, vorherzusagen, welcher Phagen für welchen Patienten verwendet werden soll, und Phagen zu entwickeln, die wirksamer sind als die, die wir heute haben. Dafür ist dieses Zentrum konzipiert.“
Seth Shipman, PhD, Gladstone-Ermittler
Bewältigung kritischer Bedrohungen für die moderne Medizin
Jedes Jahr werden weltweit etwa 5 Millionen Todesfälle mit antibiotikaresistenten Infektionen in Verbindung gebracht.
Menschen mit geschwächtem Immunsystem, einschließlich Krebspatienten, die Immuntherapien erhalten, sind besonders gefährdet, da sie stark auf wirksame Antibiotika angewiesen sind. Aber Antibiotikaresistenzen sind nicht mehr nur auf Hochrisikopatienten beschränkt, sondern betreffen zunehmend auch die breitere Krankenhausbevölkerung.
Zu den Hauptursachen für diese Todesfälle gehören große Krankenhaus-„Superbakterien“, sogenannte ESKAPE-Erreger.Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosaUnd Enterobacter Spezies.
Diese Bakterienarten stehen auf der Liste der vorrangigen Krankheitserreger der Weltgesundheitsorganisation. Sie gelten nicht nur deshalb als kritische Bedrohung für die moderne Medizin, weil sie Medikamenten widerstehen, sondern auch, weil sie Abwehrmechanismen austauschen und sich schnell anpassen, wenn sie neuen Antibiotika ausgesetzt werden.
Da Phagen die Fähigkeit entwickelt haben, Bakterien auf unterschiedliche und gezielte Weise abzutöten, stoßen sie als potenzielle Waffe gegen ESKAPE-Krankheitserreger und andere antibiotikaresistente Infektionen auf wachsendes Interesse.
Bisher war es trotz vielversprechender Ergebnisse bei einzelnen Patienten schwierig, die Phagentherapie in größerem Maßstab anzuwenden, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass sie für jeden Patienten so viel Versuch und Irrtum erforderte.
Das neue Zentrum für PhAIge-Therapie wird die präklinischen Werkzeuge und Modelle entwickeln, die erforderlich sind, um dieses Hindernis zu überwinden und Phagen zu einer zuverlässigeren Behandlung von Infektionen zu machen.
Gladstone-Wissenschaftler haben KI-Tools entwickelt, um vorherzusagen, welche Phagen gegen einen bestimmten Bakterienstamm wirken können, aber den Modellen fehlen die richtigen Daten, um die Vorhersagen genau zu machen. Daher werden die Forscher umfangreiche Experimente mit manipulierten Phagen und Bakterien durchführen, um Schritt für Schritt besser zu verstehen, wie Bakterien abgetötet werden.
„Das Ziel unseres Zentrums ist es, eine beispiellose Datenmenge zu generieren und KI-Modelle zu trainieren, um den richtigen Phagen für die Infektion jedes Patienten zu identifizieren“, sagt Shipman.
Einsatz von Phagen gegen arzneimittelresistente Krankheitserreger
Shipmans Labor hat bereits Werkzeuge entwickelt, um Phagengenome auf äußerst effektive Weise präzise zu bearbeiten und so neue Phagen zu entwickeln.
Das Zentrum für PhAIge-Therapie wird es dem Team ermöglichen, auf dieser Technologie aufzubauen und neue Werkzeuge zu entwickeln, um die Forschung darüber zu beschleunigen, wie Phagen am besten gegen ESKAPE-Krankheitserreger optimiert und eingesetzt werden können.
Sie werden Hochdurchsatztests entwickeln, um zu messen, wie einzelne Teile von Phagen zu ihrer Aktivität gegen Bakterien beitragen. Das Projekt wird letztendlich die Daten generieren, die für die rationale Entwicklung und Auswahl wirksamer Phagen erforderlich sind Klebsiella pneumoniae.
Im Gesundheitswesen Klebsiella pneumoniae kann bei Patienten mit Beatmungsgeräten oder intravenösen Kathetern schwere Infektionen verursachen, darunter Lungenentzündung, Blutkreislaufinfektionen und Meningitis. Diese Bakterien werden immer resistenter gegen Antibiotika, auch gegen die letzte Verteidigungslinie gegen bakterielle Infektionen, und verursachen jährlich über 600.000 Todesfälle.
Parallel zu Shipmans Arbeit wird der Gladstone-Forscher Sukrit Silas, PhD, charakterisieren, wie Klebsiella pneumoniae Stämme variieren in ihrer Anfälligkeit gegenüber Phagen, mit dem Ziel, Phagenkombinationen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten gegen bestimmte Stämme wirken.
Beide Projekte werden durch eine enge Zusammenarbeit mit Katie Pollard, PhD, Direktorin des Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology, und Melanie Ott, MD, PhD, Direktorin des Gladstone Infectious Disease Institute, vorangetrieben.
Pollard wird die Entwicklung neuer Algorithmen leiten, um die Kompatibilität von Phagen-Bakterien-Paaren vorherzusagen und natürliche Phagen in Arzneimittel zu optimieren. Mithilfe menschlicher Lungenorganoide, die menschliches Gewebe besser nachahmen als herkömmliche Tiermodelle, wird Otts Team untersuchen, wie sich die Körperumgebung auf das Phagenverhalten und die Behandlungsergebnisse auswirkt, was in herkömmlichen Labormodellen nicht erfasst werden kann.
„Was mich an dieser Projektsammlung begeistert, ist, dass wir ein System schaffen, bei dem die Daten und die KI bei jeder Iteration aufeinander aufbauen“, sagt Shipman. „Wir untersuchen Phagen nicht nur mit den gleichen Methoden wie in der Vergangenheit; wir schaffen eine Infrastruktur, um rational vorherzusagen, wie wir Phagen in Zukunft erfolgreich einsetzen können.“
Neben dem Gladstone Center for PhAIge Therapy wird das CAPT-CEP-Netzwerk auch das Center for Phage Pharmaceuticals an der Stanford University unterstützen, das sich auf die Phagenabgabe an die Lunge konzentrieren wird, und das Pitt Center for Accelerating Phage Therapy an der University of Pittsburgh, das Assays für die Gestaltung und Dosierung von Phagencocktails für Patienten entwickeln wird. Die drei Zentren werden Analysen, Materialien und Daten austauschen.
Quellen: