Ein zielgerichtetes GLP-1-GIP-Lanifibranor-Konjugat lieferte weitreichende metabolische Vorteile bei fettleibigen Mäusen und weist auf eine potenzielle neue Generation von Mehrwegtherapien für Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes hin.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Natur beschreibt die Entwicklung eines neuartigen Einzelmolekül-Fünffachagonisten, der die Inkretin-vermittelte Stoffwechselregulation mit den entzündungshemmenden Wirkungen und insulinsensibilisierenden Eigenschaften von Lanifibranor verbinden soll.

In präklinischen Modellen zeigte die Verbindung eine größere Wirksamkeit als die Doppeltherapie mit Semaglutid und Glucagon-ähnlichem Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) und glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptidrezeptor (GIPR), was zu einer deutlichen Verringerung des Körpergewichts, der Nahrungsaufnahme und des Blutzuckers bei adipösen Mäusen führte, während das Medikament gleichzeitig in einer gezielt niedrigen Dosis verabreicht wurde.

Die Ergebnisse unterstützen gezielte pharmakologische Multi-Wege-Strategien für häufige kardiometabolische Erkrankungen wie Diabetes und Fettleibigkeit, beschränken sich jedoch weiterhin auf präklinische Beweise.

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Hintergrund der Inkretin- und PPAR-Agonistentherapie

Die Behandlungslandschaft für Fettleibigkeit und ihre metabolischen Komplikationen hat sich mit Inkretin-basierten Therapien und Kernrezeptormodulatoren rasch weiterentwickelt. GLP-1R-GIPR-Co-Agonisten wie Tirzepatid haben eine starke Wirksamkeit bei der Reduzierung des Körpergewichts, der Verbesserung der Blutzuckerkontrolle und sogar der Verbesserung der Leberergebnisse bei metabolischer Dysfunktions-assoziierter Steatohepatitis (MASH) gezeigt.

Parallel dazu haben Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR)-Agonisten, darunter die dreifache PPARα/γ/δ-Verbindung Lanifibranor, die sich derzeit in der späten klinischen Entwicklung befindet, aufgrund ihrer metabolischen und entzündungshemmenden Wirkung Interesse geweckt. Allerdings können Inkretintherapien Insulinresistenz und Entzündungen möglicherweise nicht vollständig beseitigen, während PPAR-Agonisten unterschiedliche Sicherheitsprofile aufweisen können, einschließlich Gewichtsveränderungen und Flüssigkeitsungleichgewichte, was die Notwendigkeit neuer Behandlungsstrategien unterstreicht.

Design und Methoden der Fünffachagonistenstudie

Um die metabolische Wirksamkeit zu verbessern, wurde in dieser Studie ein Einzelmolekül-Fünffachagonist entwickelt und evaluiert, der die Signalübertragung auf Inkretinbasis mit der Aktivität des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) verknüpft. Lanifibranor, ein dreifacher PPAR-Agonist, der auf die Subtypen α, γ und δ abzielt, wurde chemisch an ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP4)-geschütztes Inkretin-Co-Agonisten-Rückgrat (MAR709) konjugiert. Dieses Design ermöglichte die selektive Aufnahme in Zellen, die GLP-1- und GIP-Rezeptoren exprimieren.

Das Team ordnete Mäuse nach dem Zufallsprinzip den Behandlungsgruppen zu und stellte dabei sicher, dass Genotyp, Alter, Körpermasse und Gesamtkörperzusammensetzung aufeinander abgestimmt waren. Die Tiere erhielten subkutane Injektionen (5,0 μl/g) Vehikel, Semaglutid und GLP-1 in Kombination mit Lanifibranor, GIP oder beidem in definierten molaren Dosen. In wichtigen Wirksamkeitsexperimenten behandelten die Forscher Mäuse mit diätbedingter Fettleibigkeit (DIO) bis zu 12 Tage lang, einschließlich Therapien mit GLP-1-GIP-Lanifibranor in Dosen von 5–50 nmol/kg.

Die Forscher bewerteten die Stoffwechselergebnisse mithilfe indirekter Kalorimetrie, Analyse der Körperzusammensetzung und einer Reihe von Toleranztests, darunter Glukose-, Insulin- und Pyruvat-Toleranztests bei nüchternen Mäusen. Sie führten außerdem Hyperinsulinämie-euglykämische Clamp-Studien und gewebespezifische Glukoseaufnahmetests durch, um die Insulinsensitivität und den Umgang mit Glukose zu quantifizieren. Sie maßen Serummetaboliten und Hormone mithilfe von Enzymimmunoassays (ELISA).

Auf molekularer Ebene führte das Team eine Bulk-Ribonukleinsäuresequenzierung (Bulk-RNA-Seq) durch und analysierte die unterschiedliche Genexpression. Sie ergänzten diese Studien durch In-vitro-Experimente an menschlichen embryonalen Nieren-293T-Zellen (HEK293T), einschließlich BRET-Assays (Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer) und Quantifizierung der PPAR-responsiven Genaktivität. Proteomik-, Immunfluoreszenz- und konditionierte Geschmacksvermeidungstests charakterisierten die systemischen und zellulären Wirkungen des Arzneimittels weiter. Alle In-vivo-Stoffwechselbewertungen wurden von verblindeten Forschern durchgeführt.

Stoffwechseleffekte von GLP-1–GIP–Lanifibranor

In vitro zeigte das GLP-1-GIP-Lanifibranor-Konjugat eine vergleichbare Inkretinrezeptoraktivität und eine ähnliche glukoseinduzierte Insulinsekretion wie sein duales GLP-1R-GIPR-Rezeptor-Rückgrat. Es induzierte auch die Expression von PPAR-bezogenen Zielgenen in ähnlichem Ausmaß wie Lanifibranor, allerdings nur in Zellen, die Inkretinrezeptoren exprimierten, was eine rezeptorabhängige Aktivität bestätigt. Diese gezielte Verabreichungsstrategie ermöglichte eine pharmakologische Aktivität bei Lanifibranor-Expositionen, die etwa 6.900-mal unter einer Dosis von 30 mg/kg lagen, die zuvor zur Verbesserung des Leberstoffwechsels in präklinischen Umgebungen erforderlich war.

In vivo zeigte das Einzelmolekülkonjugat eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu kombinierter GLP-1R- und GIPR-Aktivierung, Semaglutid und Vergleichstherapien sowohl in ernährungsinduzierten als auch in genetischen Adipositasmodellen, was auf eine verbesserte Stoffwechselkontrolle hindeutet. Bei 50 nmol/kg täglich führte GLP-1-GIP-Lanifibranor nach 14 Tagen zu einem placebokorrigierten Gewichtsverlust, der 2,63-fach größer war als GLP-1-Lanifibranor; Nachfolgende Experimente ergaben 10 nmol/kg als Leitdosis für weitere Tests. Diese Effekte gingen mit einer deutlichen Abnahme der Fettmasse, der Nahrungsaufnahme und des Blutzuckers einher, zusammen mit einer verbesserten oralen Glukosetoleranz, einer erhöhten Insulinsensitivität und einer stärkeren Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion, was wahrscheinlich auf eine verringerte hepatische Glukoneogenese und systemische Entzündungsaktivität zurückzuführen ist.

Mechanistisch gesehen verbesserte die Behandlung die Insulinsensitivität und die Glukoseaufnahme, insbesondere im braunen Fettgewebe, wobei die Glukoseaufnahme der von GLP-1–GIP in mehreren anderen Stoffwechselgeweben ähnelte, ohne den Energieverbrauch zu erhöhen oder die Adipozytendifferenzierung zu fördern. Die transkriptomische Profilierung identifizierte mehr als 5.400 unterschiedlich exprimierte Gene in der Leber und über 8.000 im Fettgewebe, was auf eine umfassende Umgestaltung der Entzündungs- und Stoffwechselwege hinweist.

Eine genetische oder pharmakologische Blockade der GIP-, GLP-1- oder PPARδ-Signalisierung reduzierte die Stoffwechseleffekte deutlich und unterstützte einen kombinierten Inkretin-PPAR-Wirkmechanismus. Übereinstimmend zeigten Mäuse, denen beide Inkretinrezeptoren fehlten, einen vollständigen Aktivitätsverlust, was die Notwendigkeit einer dualen Rezeptorbindung bestätigt.

Präklinische Implikationen für Fettleibigkeit und Diabetes

Die Studie unterstreicht das Versprechen, die Inkretinbiologie mit der Signalübertragung von Kernrezeptoren zu kombinieren, um eine umfassendere Stoffwechselkontrolle zu erreichen. In präklinischen Modellen verbesserte das GLP-1-GIP-Lanifibranor-Konjugat das Gewicht, die Glykämie und die Marker für Glukose, Leber und Herz-Kreislauf-Funktion bei Mäusen, während eine Lanifibranor-äquivalente Dosis verwendet wurde, die etwa 6.900-fach niedriger war als eine präklinische Dosis von 30 mg/kg, die zuvor zur Verbesserung des Leberstoffwechsels erforderlich war, was auf eine verbesserte Dosierungseffizienz hindeutet und präklinische Sicherheitssignale fördert. Wenn solche Multi-Target-Strategien auf den Menschen übertragen würden, könnten sie der wachsenden weltweiten Belastung durch Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes besser begegnen, obwohl klinische Validierung, Sicherheitstests für Menschen und mechanistische Klarheit weiterhin von entscheidender Bedeutung sind.

Quellen:

Journal reference: