Gezielter RAS-Inhibitor erweist sich als vielversprechend gegen Mutationen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die gezielte RAS-Inhibitor-Therapie Daraxonrasib hat das Potenzial, die Patientenergebnisse gegenüber aktuellen Standardbehandlungen für Patienten mit RAS-mutiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verbessern, so die Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie unter der Leitung von Forschern des MD Anderson Cancer Center der University of Texas.

Die heute veröffentlichte Studie in Das New England Journal of Medicinewurde von David Hong, MD, stellvertretender Vorsitzender von Investigational Cancer Therapeutics, geleitet. 38 Patienten erhielten 300 mg. Dosis Daraxonrasib. Die Ansprechrate lag bei 29 % und das mittlere Gesamtüberleben bei 15,6 Monaten, eine deutliche Verbesserung gegenüber den historischen Ansprechraten auf eine Zweitlinien-Chemotherapie.

Diese Studie ist ein wirklich starkes Signal dafür, dass diese gezielte Therapie das Potenzial hat, das Gesamtüberleben dieser Patienten zu verlängern. Wir sahen schnelle und dauerhafte Reaktionen und das insgesamt überschaubare Sicherheitsprofil unterstützt die laufende Bewertung von Daraxonrasib.“

David Hong, MD, stellvertretender Vorsitzender der Investigational Cancer Therapeutics

Welche Bedeutung hat diese Studie zu Daraxonrasib bei Bauchspeicheldrüsenkrebs?

Diese Studie untersuchte Daraxonrasib bei Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse, die mehr als 90 % aller Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen ausmachen. Sie gehören zu den tödlichsten Krebsarten, da sie in der Regel erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden, wenn die verfügbaren Behandlungen im Allgemeinen nicht mehr wirksam sind. Nur etwa ein Drittel der Patienten sprechen auf eine Erstlinien-Chemotherapie an, und weniger als 10 % sprechen auf eine Chemotherapie als Zweitlinientherapie an. Diese Patienten haben eine Gesamtüberlebenszeit von nur fünf bis sieben Monaten.

Allerdings werden mehr als 90 % dieser Krebsarten durch RAS-Mutationen verursacht, sodass sie potenziell mit RAS-zielgerichteten Therapien wie Daraxonrasib behandelt werden können.

Was sind die weiteren Eckdaten dieser Studie?

Der primäre Endpunkt dieser Phase-1/2-Dosiserweiterungs- und Eskalationsstudie war die Sicherheit. Während bei 96 % der Patienten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades auftraten, kam es nur bei 30 % zu Nebenwirkungen dritten Grades oder höher. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautausschlag, Durchfall, Mund-/Rachenentzündungen (Stomatitis, Mukositis) und Müdigkeit.

Die Hälfte der Patienten wurde mit 300 mg behandelt. Dosisanpassungen erforderlich, aber kein Patient musste die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen. Bemerkenswert ist, dass auch die derzeitige Zweitlinienbehandlung der Chemotherapie erhebliche Nebenwirkungen für die Patienten hat.

Was unterscheidet Daraxonrasib von anderen Therapien, die auf RAS-Mutationen abzielen?

Mutationen in RAS-Proteinen wie KRAS sind bekannte Ursachen für mehrere Krebsarten, und es gibt mehrere Arten von Mutationen. Die am häufigsten angegriffene Mutation ist KRAS G12C. Während diese spezifische Mutation bei einigen Krebsarten relativ häufig vorkommt, ist sie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs relativ selten. Darüber hinaus zielen die meisten aktuellen RAS-Therapien auf RAS-Mutationen im ausgeschalteten Zustand ab, während KRAS im eingeschalteten Zustand das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse begünstigt. Daraxonrasib kann RAS im eingeschalteten Zustand hemmen und auf mehrere RAS-Varianten abzielen, was darauf hindeutet, dass eine Therapie dieser Art bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs potenziell besser eingesetzt werden kann.

Erste Daten aus dieser Studie, die auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 vorgestellt wurden, veranlassten die FDA, Daraxonrasib und der laufenden Phase-3-RASolute-Studie den Orphan-Drug-Status zu gewähren.

Quellen: