Multiinstitutionelle Studie erforscht neue Lebensader für fortgeschrittene Prostatapatienten

Für Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, die nicht mehr auf herkömmliche Hormontherapien ansprechen, sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt – und die Zeit ist von entscheidender Bedeutung. Mit fortschreitender Krankheit beginnt sich das Fenster für wirksame, weniger intensive Behandlungen zu schließen.

In einer multiinstitutionellen klinischen Studie unter der Leitung von Forschern der Medical University of South Carolina (MUSC) und der Emory University wurde getestet, ob ein experimentelles Medikament die Wirksamkeit bestehender Therapien verlängern kann. Die Studie, veröffentlicht in Krebsmedizinuntersuchten eine neuartige Strategie zur Überwindung von Behandlungsresistenzen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs.

Dies ist eine sehr schwer zu behandelnde Population. Dabei handelt es sich um Patienten, deren Krebs bereits resistent gegen Standardtherapien geworden ist, sodass ein klarer Bedarf an neuen Optionen besteht.“

Besim Ogretmen, PhD, Co-Autor der Studie und stellvertretender Direktor, Grundlagenwissenschaften, Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina

Der Versuch, die Lebensdauer bestehender Therapien zu verlängern

Die Studie konzentrierte sich auf Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs – einer aggressiven Form der Krankheit, die sich ausgebreitet hat und nicht mehr auf hormonblockierende Behandlungen anspricht.

Diese Behandlungen, nämlich die Medikamente Abirateron und Enzalutamid, sind Standardtherapien. Sie können anfangs sehr wirksam sein, aber die meisten Patienten entwickeln schließlich eine Resistenz, so dass nur begrenzte Möglichkeiten bestehen und häufig auf eine Chemotherapie umgestellt werden muss, die erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen kann.

„Wir sind immer auf der Suche nach neuen Angriffszielen“, sagte Dr. Omer Kucuk, Onkologe und Inhaber des Correll-Lehrstuhls für Urogenitalkrebs am Winship Cancer Center der Emory University, wo er die Patientenrekrutierung und die klinischen Bemühungen leitete. „Nachdem Androgenrezeptor-Therapien versagt haben, gibt es nur begrenzte präzise Optionen für eine individuelle Behandlung.“

Anstatt diese Standardtherapien zu ersetzen, testeten die Forscher, ob ein zusätzliches orales Medikament dazu führen könnte, dass sie besser wirken, die Patientenergebnisse verbessern und die Ansprechdauer verlängern könnten.

Von der MUSC-Entdeckung bis zur klinischen Studie

Das experimentelle Medikament im Mittelpunkt der Studie – Opaganib – hat seine Wurzeln am MUSC.

Opaganib, eine erstklassige Therapie, wurde auf der Grundlage von Grundlagenforschung unter der Leitung von Charles Smith, Ph.D., entwickelt und durch jahrelange Labor- und Frühphasenarbeit am MUSC weiterentwickelt. Dazu gehörte eine bei Hollings durchgeführte frühe klinische Studie, die dann in einer mittleren klinischen Studie unter der Leitung des Hollings-Onkologen Michael Lilly, MD, jetzt emeritierter Professor, zu dieser Arbeit überging und dazu beitrug, das Medikament von der frühen Entdeckung in die Patientenbehandlung zu überführen.

„Dies basiert auf jahrelangen präklinischen und frühen klinischen Studien“, sagte Ogretmen. „Ziel war es, das, was wir in unseren Laboren gelernt haben, zu nutzen und herauszufinden, ob wir die Ergebnisse für die Patienten verbessern können.“

Wichtig ist, dass Opaganib anders wirkt als Standardtherapien. Anstatt auf Hormone abzuzielen, blockiert es einen Weg, der am Sphingolipid-Stoffwechsel beteiligt ist – einem Prozess, den Zellen nutzen, um Lipide oder Fette zu verwalten, die das Zellüberleben beeinflussen. Forscher konzentrieren sich zunehmend auf diesen Weg, da Störungen im Fettstoffwechsel dazu beitragen können, dass Krebs wächst und gegen eine Behandlung resistent wird.

„In der Klinik gibt es nicht viele Medikamente, die auf diesen Signalweg abzielen“, sagte Kucuk. „Das macht es sehr spannend und unterscheidet sich stark von den Behandlungen, die wir derzeit verwenden.“

Frühe Signale der Wirksamkeit

In dieser Phase-2-Studie erhielten 66 Patienten Opaganib in Kombination mit Abirateron oder Enzalutamid, nachdem ihre Krebserkrankung bereits fortgeschritten war.

Etwa 15 % der Patienten, die Opaganib zusammen mit Abirateron einnahmen, und 9 % der Patienten, die es zusammen mit Enzalutamid einnahmen, erreichten nach 16 Wochen eine Krankheitskontrolle, was hinter dem primären Ziel der Studie zurückblieb. Bei näherer Betrachtung ergab sich jedoch ein differenzierteres Bild.

Eine Untergruppe der Patienten zeigte deutliche biologische Anzeichen einer Reaktion, einschließlich eines Rückgangs der PSA-Werte (Prostata-spezifisches Antigen) und Phasen der Krankheitsstabilisierung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung die Krankheit möglicherweise verlangsamt und es den Patienten ermöglicht, die Therapie länger fortzusetzen.

„Auch wenn es nur ein kleiner Prozentsatz ist, handelt es sich um echte Patienten“, betonte Ogretmen. „Wir sprechen von Menschen, die von dieser Behandlung profitieren, während andere nicht gewirkt haben.“

Neben der Wirksamkeit ist auch die Verträglichkeit des Medikaments ein wichtiger Aspekt. Die Kombinationsbehandlung war im Allgemeinen beherrschbar, wobei die meisten Nebenwirkungen leicht bis mittelschwer waren. Bei einigen Patienten traten schwerwiegendere Nebenwirkungen auf, die meisten besserten sich jedoch, wenn die Medikamentendosis reduziert oder abgesetzt wurde.

Ein Weg zur Präzisionsmedizin

Den Forschern zufolge stellen die Ergebnisse einen wichtigen Fortschritt dar, da sie einen neuen biologischen Weg zur Bekämpfung von Prostatakrebs aufdecken. Ein wichtiger nächster Schritt wird darin bestehen, herauszufinden, welche Patienten am wahrscheinlichsten von der Medikamentenkombination profitieren.

Anhand von Blutproben der Teilnehmer wollen die Forscher nun nach Biomarkern oder messbaren Signalen im Blut suchen, die eine Reaktion vorhersagen könnten. Dieser Ansatz könnte die Therapie für eine kleinere Patientengruppe verfeinern – ein Markenzeichen der Präzisionsmedizin.

„Wir können untersuchen, welche Lipide sich bei Patienten, die darauf reagieren, im Vergleich zu denen, die nicht reagieren, verändern“, sagte Ogretmen. „Das kann uns helfen, Patienten zu stratifizieren und die Behandlung besser auf die richtige Person abzustimmen.“

Die Studie, die teilweise durch einen Programmprojektzuschuss des National Cancer Institute (NCI) an Ogretmen und das Team unterstützt wurde, unterstreicht auch die Kraft der Zusammenarbeit, indem sie Teams von MUSC und Emory zusammenbringt, um eine Entdeckung aus dem Labor in die klinische Prüfung zu überführen.

„Es war eine großartige Zusammenarbeit zwischen den beiden Institutionen“, sagte Kucuk. „Dies ist ein sehr neuartiger Ansatz, und es war spannend, dabei zu sein, ihn in ein klinisches Umfeld zu bringen.“

„Diese Art von Arbeit hängt von einer starken Zusammenarbeit zwischen akademischen Forschern, Klinikern und Industriepartnern ab“, fügte Ogretmen hinzu. „So bringen wir neue Therapien zu Patienten, die sonst keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten haben.“

Mit Blick auf die Zukunft sind die Forscher zuversichtlich, dass die Verfeinerung dieses Ansatzes oder die Entwicklung von Medikamenten der nächsten Generation, die auf denselben Signalweg abzielen, die Behandlungsmöglichkeiten erweitern könnte, wobei der Optimismus wächst, dass diese Therapien Teil zukünftiger Behandlungsstrategien werden könnten.

Quellen: