Eine einzelne Infusion von Ciltacabtagene-Autoleucel (Carvykti) führte zu einer 100-prozentigen Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit hochriskantem smoldering multiplem Myelom. Dies geht aus den Ergebnissen von CAR-PRISM hervor, einer klinischen Phase-II-Studie, die auf der Jahrestagung 2026 der American Association for Cancer Research (AACR) vom 17. bis 22. April vorgestellt wurde.
Das schwelende multiple Myelom (SMM) ist eine Vorstufe der fortgeschritteneren, symptomatischen Form des aktiven multiplen Myeloms. Bei einer Untergruppe von Patienten mit SMM besteht ein hohes Progressionsrisiko, das durch mehrere Kriterien bestimmt wird, zu denen eine stärkere Ansammlung von Plasmazellen im Knochenmark und höhere Konzentrationen bestimmter Plasmazellproteinprodukte gehören.
Bei fast der Hälfte der Patienten mit Hochrisiko-SMM kommt es innerhalb von zwei Jahren zu einer Progression zum aktiven multiplen Myelom, wobei es zu Knochenläsionen und schwächenden Symptomen wie Nierenversagen, Anämie, Schmerzen und Gebrechlichkeit kommt.“
Omar Nadeem, MD, Moderator, medizinischer Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute und Assistenzprofessor für Medizin an der Harvard Medical School
Bis vor Kurzem bestand die einzige Möglichkeit für Patienten mit SMM in der aktiven Überwachung durch regelmäßige Labortests, Bildgebung und/oder Knochenmarksuntersuchungen, um Anzeichen einer Progression festzustellen. „Typischerweise würden Patienten mit SMM erst dann mit der Therapie beginnen, wenn sie bereits Organschäden oder andere Symptome eines aktiven multiplen Myeloms entwickelt hätten“, sagte Nadeem und fügte hinzu, dass einige Patienten zwar experimentelle Behandlungen durch die Teilnahme an einer klinischen Studie erhalten könnten, solche Studien jedoch für die Mehrheit der Patienten, die außerhalb eines großen Krebszentrums behandelt würden, weniger zugänglich seien.
Im November 2025 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Daratumumab und Hyaluronidase (Darzalex Faspro), einen auf CD38 gerichteten monoklonalen Antikörper, zur Behandlung von Hochrisiko-SMM und markierte damit das erste zugelassene Therapeutikum für Patienten mit SMM. Die Behandlung, die bis zu drei Jahre lang regelmäßig verabreicht wird, reduzierte in einer klinischen Studie das Fortschreiten zum aktiven multiplen Myelom um 51 %. Nadeem wies jedoch darauf hin, dass in der Studie nicht bewertet wurde, ob Patienten an MRD litten, was das langfristige Risiko eines Patienten für das Fortschreiten der Krankheit erhöhen kann.
Nadeem und Kollegen führten die Phase-II-CAR-PRISM-Studie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines anderen Behandlungsansatzes – der T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) – für Patienten mit Hochrisiko-SMM zu bewerten. Die Behandlung, Ciltacabtagene Autoleucel, ist von der FDA als einmalige Infusion für rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom zugelassen und zielt auf das BCMA-Protein ab, das sich auf der Oberfläche abnormaler Plasmazellen befindet, beispielsweise solcher, die SMM und aktives multiples Myelom umfassen.
„Aufgrund seiner Wirksamkeit bei rezidiviertem multiplem Myelom und der Tatsache, dass es als Einzelinfusion verabreicht wird, kamen wir zu dem Schluss, dass Ciltacabtagene Autoleucel ein praktischer und wirksamer Ansatz für Patienten mit Hochrisiko-SMM sein könnte, um die Krankheit abzuwehren, bevor der Patient irgendwelche Symptome entwickelt“, sagte Nadeem. „Der andere Grund war, dass die T-Zellen in diesem frühen Krankheitsstadium fitter sind und daher die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie möglicherweise sogar noch größer ist, wenn sie während der SMM verabreicht wird, wenn das Immunsystem robuster ist.“
An der CAR-PRISM-Studie nahmen 20 Patienten mit Hochrisiko-SMM teil, wie durch das 20/2/20-Modell definiert, das den Anteil der Plasmazellen im Knochenmark des Patienten und die Menge an Plasmazellproteinprodukten im Blut bewertet. In diesem Modell gelten Patienten als Hochrisiko-SMM, wenn Plasmazellen mehr als 20 % der Zellen in ihrem Knochenmark ausmachen, der Blutspiegel des M-Proteins 2 g/dl übersteigt und das Verhältnis von beteiligten zu nicht beteiligten freien Leichtkettenproteinen in ihrem Blut mehr als 20 beträgt. Patienten waren auch berechtigt, wenn Plasmazellen mehr als 10 % ihres Knochenmarks ausmachten und sie zusätzliche Hochrisiko-Biomarker aufwiesen. Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn Plasmazellen mehr als 40 % ihres Knochenmarks ausmachten, da in dieser Studie keine Induktions- oder Überbrückungstherapie verabreicht wurde und bei diesen Patienten möglicherweise ein höheres Risiko für Toxizitäten besteht.
Bei allen mit Ciltacabtagene-Autoleucel behandelten Patienten kam es zu einem niedriggradigen Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), und kein Patient hatte ein CRS vom Grad 3 oder höher. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren vorübergehende hämatologische Toxizitäten, einschließlich Neutropenie Grad 3 oder 4. Bei sieben Patienten traten neurologische Toxizitäten (NINTs) auf, die nicht durch das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (Non-ICANS) verursacht wurden: Bei vier Patienten kam es zu einer Fazialisparese, die vollständig verschwand, und bei drei Patienten blieben leichte motorische Symptome zurück, die sich jedoch verbesserten.
Innerhalb von zwei Monaten nach der Behandlung kam es bei allen 20 Patienten zu einer MRD-Negativität, die bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten anhielt. Sechs Patienten, die länger als 18 Monate beobachtet wurden, zeigten weiterhin MRD-Negativität. Während der Nachbeobachtung wurden keine Krankheitsverläufe oder Todesfälle beobachtet.
„In dieser Piiot-Studie führte eine einmalige Infusion von Ciltacabtagene-Autoleucel – ohne jegliche Induktions- oder Überbrückungstherapie – zu einer allgemeinen MRD-Negativität“, sagte Nadeem. „Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten wurden keine Fälle von Krankheitsprogression beobachtet, was weit über dem progressionsfreien Überleben liegt, das wir bei aktiver Überwachung erwarten würden.“
„Diese Ergebnisse stützen unsere Hypothese, dass die Verabreichung einer CAR-T-Zelltherapie früher – vor dem Einsetzen des aktiven multiplen Myeloms – zu tiefgreifenden Reaktionen führen kann“, fügte er hinzu. „Wir hoffen, dass diese Reaktionen auf lange Sicht so lange anhalten, dass wir sagen können, dass die Patienten geheilt sind.“
„Eine der interessantesten Fragen ist derzeit, ob die CAR-T-Zelltherapie bei Hochrisiko-SMM anders wirkt als bei rezidivierenden Erkrankungen“, sagte David Cordas dos Santos, MD, Co-Autor der Studie und Dozent für Medizin am Dana-Farber Cancer Institute. „Die Untersuchung dieser Unterschiede könnte uns helfen zu verstehen, warum die Reaktionen im SMM-Umfeld so tiefgreifend und schnell wirkten.“
„Diese Studie wirft die Frage auf, ob ein frühes Abfangen mit einer Immuntherapie zu einer Heilung von Patienten mit multiplem Myelom führen kann“, sagte die leitende Autorin Irene Ghobrial, MD, Professorin für Medizin am Dana-Farber Cancer Institute. „Angesichts der hohen Tumorlast, der genomischen Komplexität und der T-Zell-Erschöpfung, die in späteren Stadien der Krankheit auftritt, ist es besonders wichtig, dies zu untersuchen.“
Zu den Einschränkungen der Studie gehört das einarmige Design für eine einzige Institution; die kleine Stichprobengröße; das kurze Follow-up; und der Ausschluss von Patienten mit SMM mit einer Plasmazellinfiltration von mehr als 40 %.
Die Studie wurde von Johnson & Johnson unterstützt. Nadeem meldet seine Mitarbeit in den Beiräten von Johnson & Johnson, Bristol Myers Squibb, Sanofi, GPCR Therapeutics, Kite Pharma und AstraZeneca; und der Erhalt von Forschungsgeldern von Johnson & Johnson und Bristol Myers Squibb. Cordas dos Santos hat Forschungsgelder von Regeneron erhalten. Ghobrial ist Gründerin und Vorstandsmitglied von Predicta Biosciences und hält Private-Equity-Aktien an Predicta Biosciences. Ihr Ehemann ist Chief Medical Officer von Disc Medicine und hält Private-Equity-Aktien an Disc Medicine. Ghobrial berichtet außerdem über Beratungsfunktionen für AbbVie, Adaptive, Amgen, Aptitude Health, Arcellx, AstraZeneca, BioSkryb Genomics, Bristol Myers Squibb, Civala Inc., Clinical Care Options, Clinical Education Alliance, ENGAGE, Feromics Inc., Genentech, GSK, Janssen, Kite Pharma, Menarini, ONK Therapeutics, Pfizer, Regeneron, Sanofi, Silicon Biosystems, Takeda, TG Therapeutics und Window Therapeutics; und Honorare von Amgen, Curio Science, Janssen, MD Education, MJH Life Sciences, Physicians‘ Education Resource, Regeneron, Standard BioTools, Takeda, ThermoFisher/Binding Site, Veeva und Vor Biopharma.
Quellen: