Ein innovativer Typ der CAR-T-Zelltherapie namens KIR-CAR erwies sich laut einem frühen Bericht aus einer laufenden klinischen Phase-I-Dosiseskalationsstudie bei neun Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, Mesotheliom oder Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs) als sicher und steigerte die Wirksamkeit entsprechend höherer Dosen der Prüfbehandlung. Die Ergebnisse stellen die ersten klinischen Daten für dieses KIR-CAR dar, das natürliche Killerzellen (NK)-ähnliche Rezeptoren nutzt, um die Erschöpfung von T-Zellen zu überwinden und Nebenwirkungen zu begrenzen. Janos L. Tanyi, MD, PhD, Hauptforscher der standortübergreifenden klinischen Phase-1-Studie STAR-101 und außerordentlicher Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, teilte die Ergebnisse in einer Plenarsitzung zu klinischen Studien auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) (Abstract CT104).
Das ist spannend, weil wir selbst bei niedrigen Dosen gute Wirksamkeitssignale und eine begrenzte Toxizität bei Krebsarten sehen, für die es noch nie eine zugelassene Zelltherapie gab. Während wir die Rekrutierung und Dosiserhöhung fortsetzen, hoffen wir, dass mehr Tumore der Patienten auf die Therapie ansprechen und die T-Zellen weiterhin bestehen bleiben und langlebig sind, und das alles mit weniger Nebenwirkungen als bei der herkömmlichen CAR-T-Zelltherapie.“
Janos L. Tanyi, MD, PhD, Hauptforscher der standortübergreifenden klinischen Phase-1-Studie STAR-101 und außerordentlicher Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania
Ein CAR T mit einem Ein-Aus-Schalter
Wie der Pionier der CAR-T-Zelltherapie an der Penn University, Carl June, MD, Richard W. Vague-Professor für Immuntherapie, in der Eröffnungsplenarsitzung der AACR-Jahrestagung feststellte, arbeiten Forscher auf der ganzen Welt daran, Zelltherapien – die die Behandlung vieler Blutkrebsarten verändert haben – auf die Behandlung solider Tumore voranzutreiben.
Das in dieser Studie verwendete KIR-CAR, SynKIR-110, ist das erste seiner Art, das in klinische Studien gelangt ist. Das auf NK-Zellrezeptoren basierende Design ist ein „Mehrketten“-Modell, das sich vom „Einzelketten“-Ansatz herkömmlicher CAR-T-Zellen unterscheidet. Im neuen Mehrkettenmodell werden die Antigenbindungs- und Stimulationsfunktionen auf separaten Ketten übertragen. Eine Kette weist die T-Zelle an, das Ziel auf der Oberfläche der Krebszelle zu erkennen, während die andere den Angriff auslöst, sobald das Ziel gefunden ist. Dadurch kann die T-Zelle ruhen, wenn sie keinen Tumor angreift, anstatt ständig in einem aktiven Zustand zu sein. Wenn ein Tumorantigen gefunden wird, kommen die beiden Ketten zusammen und aktivieren die T-Zelle, um den Krebs anzugreifen.
„Das KIR-CAR-Design bietet einen natürlichen Ein-Aus-Mechanismus, der dazu beiträgt, das Problem der Erschöpfung der T-Zellen zu vermeiden“, erklärte Tanyi. „Das CAR schaltet sich ein, wenn es sein Ziel findet, tötet es und ruht sich dann aus, anstatt ständig Energie zu verbrennen. Da es nicht ständig eingeschaltet ist, begrenzt es auch immunbedingte unerwünschte Ereignisse durch die Interaktion der CAR-T-Zellen mit gesunden Zellen.“
SynKIR-110 wurde vom Sponsor der klinischen Studie Verismo Therapeutics entwickelt, einem Spinout-Unternehmen aus Penn, das von mehreren aktuellen und ehemaligen Fakultätsmitgliedern des Penn and Penn’s Center for Cellular Immunotherapies gegründet wurde.
Positive Signale bei Patienten mit wenigen verbleibenden Optionen
SynKIR-110 zielt auf Mesothelin ab, ein Ziel, das ausgewählt wurde, weil es bei mehreren soliden Tumorkrebsarten weit verbreitet ist und auf normalen Zellen keine oder nur eine geringe Expression aufweist. An der klinischen Studie nahmen Patienten mit mehreren Mesothelin-exprimierenden Krebsarten teil, darunter fortgeschrittener Eierstockkrebs, Mesotheliom oder Cholangiokarzinom (Gallengangskrebs). Diese Krebsarten sind in der Regel aggressiv und/oder selten und verfügen nur über begrenzte wirksame Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere wenn der Krebs nach der ersten Behandlung erneut auftritt. Beispielsweise treten etwa 70 Prozent der Eierstockkrebserkrankungen nach einer Standardbehandlung, zu der eine Operation, Bestrahlung und Chemotherapie gehören können, erneut auf.
Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten bereits mindestens eine Standardbehandlung erhalten und einen Rückfall erlitten haben. Die neun Patienten, die Teil dieses Berichts waren, hatten vor ihrer Aufnahme durchschnittlich vier verschiedene Therapielinien erhalten.
Da es sich um eine Dosiseskalationsstudie der Phase I handelte, waren die primären Ziele die Sicherheit und die Ermittlung der maximal tolerierten Dosis, wobei die Dosis erhöht wurde, nachdem in jeder der ersten drei Kohorten drei Patienten behandelt worden waren. Die Behandlung war sicher, es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten gemeldet. Bei drei Patienten (33 Prozent) trat ein niedriggradiges Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf, eine bekannte und beherrschbare Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie. Es gab keine Fälle von Immuneffektorzell-assoziiertem Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), einer weiteren bekannten Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie. Bei vier Patienten wurde eine Krankheitsstabilisierung von bis zu 44 Prozent beobachtet, wobei bei einem Patienten in der Kohorte mit der höchsten Dosis eine teilweise Remission auftrat, die noch andauert. Blutproben, die den Patienten nach der Behandlung entnommen wurden, zeigten auch, dass die Spitzenexpansion der CAR-T-Zell-Proliferation mit jeder Dosisstufe anstieg.
Informationen zu klinischen Studien
Das Forschungsteam setzt die Rekrutierung für klinische Studien am Penn’s Abramson Cancer Center und an drei weiteren Standorten fort. Informationen zur Teilnahmeberechtigung und Anmeldekontakte finden Sie hier.
Es wird erwartet, dass insgesamt 42 Patienten in die Phase-I-Studie aufgenommen werden. Es ist geplant, die Nachbeobachtung fortzusetzen und eine Phase-II-Studie zu beginnen, sobald die maximale Dosis festgelegt ist.
Die Studie wurde von Verismo Therapeutics finanziert.
Quellen: