Die direkte Injektion von Nivolumab (Opdivo) in präkanzeröse orale Läsionen führte zu einer Verringerung der Läsionsgröße und ermöglichte es einigen Patienten, eine Operation zu vermeiden, so eine Studie aus einer klinischen Phase-I-Studie, die auf der Jahrestagung 2026 der American Association for Cancer Research (AACR) vom 17. bis 22. April vorgestellt wurde.
Ungefähr 5 % der Gesamtbevölkerung haben präkanzeröse Läsionen im Mund, die je nach Ausmaß der Dysplasie (d. h. wie abnormal die Zellen der Läsion sind) und anderen Faktoren ein Risiko von 1 % bis 36 % für die Entwicklung von Mundkrebs bergen können, erklärte Moderator Moran Amit, MD, PhD, Chirurg und Assistenzprofessor am MD Anderson Cancer Center der University of Texas. Da es keine zuverlässigen Biomarker zur Vorhersage des Progressionsrisikos gebe, unterziehen sich viele Patienten typischerweise einer chirurgischen Resektion ihrer Läsionen, doch dieser Eingriff sei mit einer hohen Morbidität verbunden, sagte er.
„Der Mund ist der Hauptkanal für so viele verschiedene Funktionen, einschließlich Sprechen, Essen, Trinken und Atmen. Denken Sie an das letzte Mal, als Sie eine wunde Stelle im Mund hatten, wie schwächend das war. Stellen Sie sich nun einen Patienten vor, der sich an vielen Stellen im Mund immer wieder einer Operation unterziehen muss, da die Läsionen immer wieder auftreten“, sagte Amit und wies darauf hin, dass etwa 60 % der Patienten mehrere Läsionen haben und dass das Risiko eines erneuten Auftretens nach der Operation bis zu 50 % betragen kann 40 %.
Jedes Mal, wenn sich ein Patient einer Operation unterziehen muss, verliert er an Volumen in der Mundhöhle, am häufigsten an der Zunge. Sobald Sie einen gewissen Teil Ihrer Zunge verlieren, können Sie nicht mehr artikulieren und nicht mehr richtig schlucken. Aufgrund präkanzeröser Läsionen können Patienten ihre Fähigkeit zum Sprechen und Essen verlieren. Das Ziel unserer Studie war es, einen Weg zu finden, Patienten diese oft kräftezehrende Operation zu ersparen.“
Moran Amit, MD, PhD, Chirurg und Assistenzprofessor am MD Anderson Cancer Center der University of Texas
Frühere Untersuchungen haben darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab die Größe und das Progressionsrisiko präkanzeröser oraler Läsionen verringern könnte. Diese Behandlung, die systemisch durch intravenöse Infusion verabreicht wird, ist jedoch mit schwerwiegenden Toxizitäten verbunden, sagte Amit.
„Systemisches Nivolumab ist zwar wirksam, kann aber zu Toxizitäten führen, die für Patienten, die noch nicht einmal an Krebs leiden, nicht akzeptabel wären“, bemerkte er.
Amit und Kollegen argumentierten, dass die Injektion einer niedrigeren Dosis (2 % bis 4 % der intravenösen Dosis) von Nivolumab direkt in die orale Läsion die Läsion wirksam behandeln könnte, ohne die systemischen Toxizitäten hervorzurufen, die mit intravenösem Nivolumab verbunden sind.
Um diese Hypothese zu testen, führten sie eine klinische Phase-I-Studie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von intraläsionalem Nivolumab zu bewerten.
An der Studie nahmen 29 Patienten mit mindestens einer histologisch bestätigten, unbehandelten prämalignen oralen Läsion teil, bei der aufgrund ihrer Größe, Lage, Morphologie oder des Ausmaßes der Dysplasie oder des Alters oder der Krankengeschichte des Patienten ein hohes Risiko für die Progression zu Mundkrebs bestand. Mehr als die Hälfte der Läsionen befanden sich auf der Zunge. Fünfzehn Patienten hatten Läsionen mit hochgradiger (mittelschwerer oder schwerer) Dysplasie; Die restlichen 14 Patienten hatten eine geringgradige (leichte) Dysplasie.
Die Patienten erhielten über insgesamt vier Zyklen alle drei Wochen entweder 10 mg oder 20 mg Nivolumab direkt in eine ihrer oralen Läsionen injiziert. Das Studienprotokoll erlaubte die Behandlung von nur einer Läsion pro Patient, um zu beurteilen, ob die Wirkung von intraläsionalem Nivolumab systemisch oder auf die Injektionsstelle beschränkt wäre. In Fällen, in denen Patienten mehr als eine Läsion aufwiesen, wurde die größte Läsion zur Behandlung ausgewählt.
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten nach der ersten Injektion zeigten 25 von 29 Patienten (85 %) ein klinisches Ansprechen, definiert als eine Abnahme der Läsionsgröße. Die Läsionsfläche verringerte sich um durchschnittlich 60 %, und bei 19 Patienten kam es zu einer Verkleinerung von mehr als 50 %. Klinische Reaktionen wurden bei Läsionen beobachtet, die zu Studienbeginn hochgradig und niedriggradig waren. Bei zwölf Patienten (41 %) kam es zu einer histologischen Verschlechterung ihrer behandelten Läsion, und sechs Patienten zeigten eine vollständige pathologische Reaktion, was bedeutet, dass ihre behandelte Läsion zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung keine Anzeichen einer Dysplasie aufwies. Von den sechs Patienten mit vollständiger pathologischer Reaktion hatten vier vor der Behandlung eine mittelschwere Dysplasie und zwei eine leichte Dysplasie.
Zwölf Monate nach der Behandlung waren 82,13 % der behandelten Läsionen weiterhin krebsfrei. Bei den sechs Patienten, deren behandelte Läsionen sich zu Krebs entwickelten, wurde das Fortschreiten frühzeitig erkannt und die Läsionen wurden chirurgisch entfernt. Keiner der Patienten, deren Läsionen nicht fortschritten, benötigte oder entschied sich während der Nachbeobachtungszeit für eine chirurgische Resektion seiner behandelten Läsionen.
Die Serumspiegel von Nivolumab waren durchweg 10-fach niedriger als typischerweise bei systemischer Verabreichung beobachtet. Bei der intraläsionalen Behandlung traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit, Durchfall und Hautausschlag. Leichte Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 40 % der Injektionen auf, verschwanden jedoch innerhalb von 48 Stunden ohne Intervention. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren Grad 1 oder 2, es gab jedoch jeweils einen Fall von Durchfall Grad 3, Hyperglykämie Grad 3 und Azidose Grad 4.
Alle bis auf vier eingeschlossenen Patienten schlossen alle Behandlungszyklen und Überwachung ab. Den von den Patienten berichteten Ergebnissen zufolge besserten sich die Symptome der Patienten, beispielsweise solche im Zusammenhang mit Schluckbeschwerden, Mund- und Rachenschmerzen, Stimme, Kommunikation, Geschmack und Ernährung, während der Behandlung und der Nachsorge entweder oder blieben stabil. Die Patienten berichteten von größerer Lebensfreude und gesteigerter körperlicher Aktivität nach der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert.
Die Forscher untersuchten außerdem Gewebeproben von 23 Patienten, um festzustellen, wie intraläsionales Nivolumab die Immunmikroumgebung behandelter und unbehandelter Läsionen beeinflusst. Sie beobachteten eine Immunaktivierung ausschließlich in den behandelten Läsionen, was durch eine stärkere Infiltration von CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen und aktivierten dendritischen Zellen sowie durch Immun-Zell-Interaktionen angezeigt wurde, die auf adaptive Immunantworten hinweisen. Unbehandelte Läsionen derselben Patienten zeigten keine Immunveränderungen, was laut Amit darauf hindeutet, dass die intraläsionale Verabreichung die Funktion von Nivolumab effektiv auf die Zielstellen beschränkte.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die intraläsionale Verabreichung von Nivolumab sicher und gut verträglich ist und zu Wirksamkeitsraten führt, die bei anderen nicht-chirurgischen Methoden beispiellos sind. Dadurch konnten wir den meisten Patienten einen chirurgischen Eingriff ersparen und Teile ihres Mundes entfernen, sei es die Zunge, die Wange, den Mundboden oder den Gaumen“, sagte Amit. „Selbst wenn sich ein Patient später einer Operation unterziehen muss, bedeutet die durchschnittliche Verringerung der Läsionsgröße um 60 % durch intraläsionales Nivolumab, dass wir die Anzahl der später erforderlichen chirurgischen Eingriffe erheblich minimieren können, was hoffentlich zu einer viel geringeren Beeinträchtigung seiner Lebensqualität führen würde.“
Amit stellte fest, dass die Ergebnisse Auswirkungen haben könnten, die über orale Läsionen hinausgehen. „Vielen Krebsarten gehen Vorläuferläsionen voraus, die beispielsweise auf der Haut, dem Gebärmutterhals oder dem Dickdarm entstehen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Gabe einer lokalen Immuntherapie auch bei diesen präkanzerösen Läsionen eine wirksame Abwehrstrategie sein könnte.“
Zu den Einschränkungen der Studie gehören das einarmige Design, die kurze Nachbeobachtungszeit und die Tatsache, dass die Studie keine statistische Aussagekraft hatte, um die Wirksamkeit zu beurteilen.
Die Studie wurde vom Cancer Prevention and Research Institute of Texas unterstützt.
Quellen: