Die direkte Injektion einer niedrigen Dosis des Immun-Checkpoint-Inhibitors Nivolumab in präkanzeröse orale Läsionen reduzierte die Läsionsgröße und das Risiko des Fortschreitens des Krebses erheblich und ersparte den meisten Patienten eine Operation. Diese neue Forschung des MD Anderson Cancer Center der University of Texas legt einen neuartigen Ansatz zur Prävention von Mundkrebs durch Immunabwehr nahe.
Die Ergebnisse der ersten Phase-I-Studie am Menschen wurden heute auf der Jahrestagung 2026 der American Association for Cancer Research (AACR) vom Hauptforscher Moran Amit, MD, Ph.D., Assistenzprofessor für Kopf- und Halschirurgie, vorgestellt. Die Studie untersuchte die Durchführbarkeit und Wirksamkeit von bis zu vier Dosen einer intraläsionalen Immuntherapie mit Nivolumab bei Patienten mit leichter bis schwerer oraler Dysplasie.
Die Tatsache, dass wir bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten eine Operation verhindern konnten, ist ein starker Hinweis darauf, dass sich diese Läsionen von schlechten Spielern zu etwas gewandelt haben, mit dem Patienten leben können und das wir einfach genau überwachen können. Wir sind durch diese Ergebnisse ermutigt, die zeigen, dass eine lokal verabreichte Immuntherapie nicht nur das Fortschreiten dieser Läsionen wirksam verhindert, sondern auch das Risiko eines Fortschreitens verringert und damit einen Weg zur Krebsprävention eröffnet, von dem wir vorher nicht wussten, dass er existiert.“
Moran Amit, MD, Ph.D., Assistenzprofessor für Kopf- und Halschirurgie
Weitere Informationen zu allen Inhalten der UT MD Anderson AACR-Jahrestagung finden Sie unter MDAnderson.org/AACR.
Was ist der aktuelle Behandlungsstandard für präkanzeröse orale Läsionen?
Präkanzeröse orale Läsionen sind asymptomatische, abnormale Zellveränderungen im Mund. Abhängig vom Grad der Zellanomalie oder Dysplasie besteht bei präkanzerösen Läsionen das Risiko, dass sie sich zu Mundkrebs entwickeln. Es ist jedoch kein Biomarker bekannt, der bestimmen könnte, welche Läsionen zu Krebs werden. Zur Vorbeugung gehört zur Standardversorgung dieser Patienten die chirurgische Entfernung oder Ablation der Läsionen.
Während Ärzte versuchen, die Entfernung der Mundhöhle so gering wie möglich zu halten, gibt es keine etablierten Ansätze zur Gewebeerhaltung. Zwei von drei Patienten haben mehrere Läsionen, die auch nach der Entfernung erneut auftreten können, was oft zu mehreren Operationen führt, bei denen ein Großteil von Mund und Zunge entfernt wird. Dies führt dazu, dass viele Patienten Schwierigkeiten beim Schlucken, Sprechen und Essen haben und mit anderen schwächenden Symptomen konfrontiert werden, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen.
Wie baut die aktuelle Studie auf früheren Forschungsergebnissen auf?
Frühere Studien haben gezeigt, dass die systemische intravenöse (IV) Gabe von Nivolumab, einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper, die Größe dieser Läsionen und ihr Progressionsrisiko verringern kann. Dieser Ansatz beinhaltet jedoch eine relativ hohe Nivolumab-Dosis, die auch mit Toxizitäten einhergeht, die für Patienten ohne Krebs als übermäßig angesehen werden.
Diese Studien veranlassten Amit und Kollegen, eine klinische Phase-I-Studie zu entwerfen, bei der eine viel niedrigere Dosis Nivolumab – 2–4 % der systemischen Dosis – direkt in die Läsion injiziert wurde. An der Studie nahmen 29 Patienten mit mindestens einer oralen Läsion teil, bei der ein hohes Progressionsrisiko festgestellt wurde. Davon hatten 15 Patienten eine hochgradige oder schwere Dysplasie und 14 Patienten eine niedriggradige oder leichte Dysplasie. Die Patienten erhielten vier Zyklen lang jede Woche entweder 10 oder 20 mg Nivolumab direkt in ihre Läsionen injiziert.
Was waren die wichtigsten Ergebnisse dieser klinischen Studie?
In der Studie kam es bei 85 % der Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten zu einer Verringerung der Läsionsgröße, wobei insgesamt eine durchschnittliche Verringerung der Größe um 60 % zu verzeichnen war, während bei 19 Patienten (65 %) eine Verringerung um mehr als 50 % zu verzeichnen war.
Bei zwölf Patienten (41 %) wurde der Schweregrad der Läsionen herabgestuft, und sechs Patienten zeigten nach der Nachuntersuchung keine Anzeichen einer Dysplasie, was bedeutet, dass sie eine vollständige pathologische Reaktion erreichten. Bis auf vier Patienten schlossen alle die gesamte Studie ab.
Nur sechs der behandelten Läsionen entwickelten sich zu Krebs und wurden, da diese früh erkannt wurden, chirurgisch entfernt. Bei keinem anderen Patienten war eine weitere chirurgische Resektion erforderlich. Es gab keine dosislimitierenden Nebenwirkungen und die meisten unerwünschten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, mit jeweils einem Fall von Durchfall, Hyperglykämie und Azidose.
Wichtig ist, dass die von Patienten berichteten Ergebnisse eine viel höhere Lebensqualität zeigten, basierend auf Kopf- und Halssymptomen wie Schlucken, Schmerzen im Mund, Kommunikation und Geschmack.
Wie verändert diese Behandlung die Antitumor-Immunantwort?
Gewebeproben aus behandelten Läsionen wiesen eine stärkere Infiltration von CD4- und CD8-T-Zellen sowie anderen Indikatoren der Immunaktivierung auf, während dies bei unbehandelten Läsionen derselben Patienten nicht der Fall war. Pharmakokinetische Analysen zeigten weniger als 10 Mikrogramm Nivolumab pro Milliliter in Blutproben, was deutlich niedriger ist als bei systemischer Verabreichung.
„Bei systemischer Verabreichung gelangt nur ein Bruchteil des Arzneimittels in die Zielläsion“, erklärte Amit. „Durch die direkte Injektion in die Läsion können wir einen Bruchteil der vollen Dosis verabreichen, da die Bioverfügbarkeit zu 100 % vollständig dorthin gelangt, wo sie benötigt wird, wodurch möglicherweise eine systemische Exposition umgangen und Toxizitäten geschont werden.“
Welche Auswirkungen hat dies auf die Behandlung und Prävention von Krebsvorstufen?
Die Ergebnisse zeigen, dass Nivolumab, das direkt in präkanzeröse orale Läsionen injiziert wird, sicher und gut verträglich ist und ein wirksames Mittel zur Verhinderung des Fortschreitens durch Immunintervention sein könnte.
Interessanterweise treten präkanzeröse Läsionen bei vielen anderen Krebsarten auf – einschließlich Haut-, Gebärmutterhals- und Dickdarmkrebs – was darauf hindeutet, dass die Verabreichung einer lokalen Immuntherapie möglicherweise auch als Präventionsmethode für diese Krebsarten dienen könnte.
Während sich diese Phase-I-Studie auf die Behandlung nur einer Läsion konzentrierte, ist derzeit eine placebokontrollierte Phase-II-Studie in Planung, um die gleichzeitige Behandlung mehrerer Läsionen zu ermöglichen.
„Letztendlich besteht das Ziel darin, den Patienten zu helfen, wiederholte Operationen oder übermäßige Behandlungen zu vermeiden und ihre Lebensqualität zu bewahren, insbesondere wenn sie noch keinen Krebs haben“, sagte Amit. „Die kontinuierliche Entfernung von Teilen aus der Mundhöhle kann zu erheblichen Problemen führen, die die Lebensqualität beeinträchtigen. Daher wäre dieser Ansatz ein erheblicher Fortschritt gegenüber dem aktuellen Pflegestandard.“
Quellen: