Von Spendern stammende dendritische Zellen bringen dem Immunsystem bei, neue Lebern zu akzeptieren

Kliniker und Wissenschaftler des UPMC und der University of Pittsburgh haben mehrere Lebertransplantationspatienten mehr als drei Jahre lang von allen immunsuppressiven Medikamenten entwöhnt und sie durch einen ersten klinischen Versuch am Menschen mit einer einzigartigen „Immun-Priming“-Therapie entwöhnt.

Die Ergebnisse der kleinen Studie im Frühstadium werden heute veröffentlicht Naturkommunikation. Sie bestätigen, dass es machbar, sicher und vorläufig wirksam ist, Empfängern lebender Lebertransplantate eine Woche vor der Transplantation eine Infusion mit Immunzellen ihres Spenders zu verabreichen und dann, ein Jahr später, bei geeigneten Patienten mit der Entfernung der Immunsuppressionsmedikamente zu beginnen, die eine Organabstoßung verhindern.

„Die langfristige Einnahme von Immunsuppressiva kann die Nieren schädigen, Stoffwechselkomplikationen verursachen und Patienten anfälliger für Infektionen und bestimmte Krebsarten sowie Diabetes machen“, sagte der leitende Autor Angus Thomson, Ph.D., D.Sc., angesehener Professor für Chirurgie und Immunologie an der Pitt’s School of Medicine.

Patienten vor diesen schwerwiegenden Nebenwirkungen zu bewahren, war ein Ziel, das Transplantationswissenschaftler aus Pittsburgh unter der Leitung des verstorbenen Dr. Thomas Starzl vor drei Jahrzehnten zu verfolgen begannen. Es ist eine Ehre, diesen wichtigen Meilenstein auf dem Weg zur endlichen Verwirklichung dieses Traums zu erreichen.“

Angus Thomson, Universität Pittsburgh

Die Leber verfügt über die besondere Fähigkeit zur Regeneration, was bedeutet, dass ein gesunder Mensch einen Teil seiner Leber an jemanden spenden kann, dessen Leber versagt, und beide Teile zu vollwertigen Organen heranwachsen. UPMC ist landesweit führend bei Lebendspende-Lebertransplantationen (LDLT) und führte im Jahr 2025 89 Transplantationen durch.

Allerdings müssen LDLT-Empfänger, wie fast alle Organtransplantatempfänger, weiterhin lebenslang Medikamente einnehmen, die ihre Immunantwort unterdrücken. Dies liegt daran, dass ihr Immunsystem andernfalls das neue Organ angreift und es für einen fremden Eindringling hält. Da ein Patient mit einer Lebererkrankung im Endstadium ohne das neue Organ verstirbt, gelten die potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen von Immunsuppressiva als akzeptabel.

Was aber, wenn das Immunsystem des Empfängers darauf trainiert werden könnte, das neue Organ zu akzeptieren?

Im Jahr 2017 starteten Thomson und Kollegen, insbesondere der Erstautor Abhinav Humar, MD, klinischer Direktor des Starzl Transplantation Institute und Leiter der Abteilung für Transplantation am UPMC, mit finanzieller Unterstützung von UPMC Enterprises die Phase-I/IIa-Studie, um genau das zu erreichen und schließlich 13 LDLT-Patienten zu rekrutieren und zu beobachten.

Einige Wochen vor der Transplantation filterte das Team weiße Blutkörperchen, sogenannte Monozyten, aus dem Blut des Spenders. Diese Monozyten wurden dann dazu veranlasst, regulatorische dendritische Zellen (DCregs) zu bilden, die dem Immunsystem des Transplantatempfängers beibringen, zwischen fremden Eindringlingen und freundlichen Zellen zu unterscheiden.

Die DCregs des Spenders wurden dem Empfänger dann eine Woche vor der Transplantationsoperation verabreicht, mit der Erwartung, dass sie das Immunsystem „anweisen“ würden, die Spenderleber als freundlich zu erkennen und nicht anzugreifen.

Ein Jahr nach der Transplantation wurden die Empfänger getestet, um festzustellen, ob sie immunologische Signale hatten, die zur Aufhebung der Immunsuppression beitragen, ohne dass das Risiko einer Organabstoßung besteht. Acht der 13 Teilnehmer waren teilnahmeberechtigt und vier erreichten einen vollständigen Entzug der Immunsuppression, wobei drei die Immunsuppressiva länger als drei Jahre absetzen mussten.

Dies entspricht einer Verträglichkeitsrate des transplantierten Organs von 37,5 % bei Studienempfängern, die für einen Abbruch der Immunsuppression früh nach der Transplantation in Frage kommen, verglichen mit etwa 13 % bei historischen, nicht an der Studie beteiligten erwachsenen Lebertransplantatempfängern, die für einen vorzeitigen Abbruch infrage kommen. Die Forscher betonen jedoch, dass die Ergebnisse zwar vielversprechend, jedoch explorativ und nicht endgültig sind, da die Studie weder groß genug war noch darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit nachzuweisen.

„Seit Organtransplantation ein Bereich der Medizin ist, ist Toleranz ihr heiliger Gral“, sagte Humar. „Und auch wenn wir noch keinen Volltreffer geschafft haben, haben wir es auf jeden Fall geschafft, die Immunsuppression frühzeitig nach der Transplantation bei einem erheblichen Prozentsatz der Patienten zuverlässig und sicher zu beseitigen, was einen großen Durchbruch darstellt.“

Die Forscher erklärten, dass die Ergebnisse künftige Studien rechtfertigen, insbesondere eine größere randomisierte Kontrollstudie, bei der die Hälfte der Transplantationspatienten DCregs und die andere Hälfte der Standardtherapie zugewiesen werden würde, was einen echten direkten Vergleich der Ergebnisse ermöglicht. Das Team schlägt außerdem vor, ein anderes Immunsuppressivum als das üblicherweise verwendete zu testen, da es möglicherweise die Wirkung der DCregs fördert. Sie könnten die DCregs auch nach der Operation verabreichen, um zu sehen, ob dies die Ergebnisse verbessern würde, und sogar erwägen, DCregs von verstorbenen Spendern zu erhalten.

„Es gibt so viele verlockende Wege, die wir einschlagen könnten, damit unsere Ergebnisse noch viel mehr Patienten zugute kommen“, sagte Thomson. „Wir sind sehr daran interessiert, mit anderen Transplantationszentren zusammenzuarbeiten, um unsere klinische Forschung zu beschleunigen und zu skalieren.“

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