Setmelanotid ist vielversprechend bei hypothalamischer Fettleibigkeit nach Hirntumoren

Eine neue Therapie hilft dabei, einen gesünderen BMI bei Menschen zu erreichen, deren Gewicht nach der Behandlung eines Gehirntumors gestört ist, wie eine klinische Studie ergab. Die Ergebnisse der Studie wurden heute in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht New England Journal of Medicine. Das neue Medikament Setmelanotid bietet Hoffnung auf eine Verbesserung der Gesundheit und Lebensqualität von Kindern und Erwachsenen mit hormonellen und metabolischen Störungen aufgrund eines Gehirntumors.

Ein Tumor im Hypothalamus – der Steuerzentrale des Gehirns für die Hormonregulation – ist in der Regel behandelbar. Jedes Jahr wird in den Niederlanden bei etwa 25 Kindern und 50 Erwachsenen ein Tumor in dieser Region diagnostiziert.

Obwohl Tumoren, die das Hormonzentrum des Gehirns betreffen, oft gutartig sind und sicher entfernt werden können, leiden viele Patienten weiterhin unter schwerwiegenden Langzeitfolgen, die durch eine Schädigung des Hypothalamus verursacht werden. Für manche können diese Komplikationen sogar lebensbedrohlich sein.

Eine Schädigung des Hypothalamus kann einen wichtigen Signalweg im Gehirn stören. Der daraus resultierende Verlust der Kontrolle über Sättigung, Stoffwechsel und Impulsregulation kann zu unkontrolliertem Essen und Übergewicht führen. Bisher gab es keine wirksame Behandlung für diese Erkrankung.

In einer klinischen Studie unter der Leitung von Rhythm Pharmaceuticals, dem Seattle Children’s Research Institute und der University of Florida untersuchten Wissenschaftler die Wirkung von Setmelanotid, einem Medikament, das die Signalübertragung im Zusammenhang mit Sättigung und Energieverbrauch im Gehirn wiederherstellt.

An der Studie nahmen 120 Kinder und Erwachsene mit schwerer Fettleibigkeit aufgrund einer Schädigung des Hypothalamus teil. Bei den meisten Teilnehmern war die Erkrankung auf einen Hirntumor oder dessen Behandlung zurückzuführen. Der durchschnittliche BMI der Teilnehmer ab 18 Jahren betrug 41,8.

Von den Teilnehmern erhielten 81 ein Jahr lang eine wöchentliche Setmelanotid-Injektion. Die restlichen 39 Teilnehmer wurden – ohne Wissen der Teilnehmer oder der Forscher – einer Kontrollgruppe zugeordnet und erhielten während der gesamten Studie ein Kochsalzlösungs-Placebo.

Nach einem Jahr war der BMI bei den Personen, die Setmelanotid erhielten, um durchschnittlich 17 % gesunken. In der Placebogruppe stieg der BMI um durchschnittlich 3 %, was aufgrund der anhaltenden Erfahrung von übermäßigem Hunger und vermindertem Stoffwechsel zu erwarten war.

Der Gesamtnettoeffekt von Setmelanotid war eine 20-prozentige Senkung des BMI. Für jemanden mit einem durchschnittlichen Ausgangs-BMI von 41,8 bedeutet dies, dass sein BMI auf 33,44 gesunken ist. Für eine 170 cm große Person würde das einen Nettogewichtsverlust von etwa 24 Kilogramm (53 Pfund) bedeuten – von einem Gesamtgewicht von 121 Kilogramm (267 Pfund) auf 97 Kilogramm (214 Pfund).

Die Ergebnisse der klinischen Studie werden heute (Mittwoch) in der führenden medizinischen Fachzeitschrift veröffentlicht Das New England Journal of Medicine. Die Studie wurde von Rhythm Pharmaceuticals, dem Hersteller von Setmelanotid, finanziert.

Bei den meisten Menschen, die Setmelanotid erhielten (88 %), traten Nebenwirkungen auf. Dazu gehörten eine Verdunkelung der Haut oder Pigmentveränderungen sowie Kopfschmerzen und Magen-Darm-Beschwerden. Dennoch entschieden sich 95 % der Teilnehmer der Studie dafür, das Medikament nach Ende der Studie weiter einzunehmen – oder entschieden sich dafür, damit zu beginnen, wenn sie der Placebogruppe zugeordnet worden waren. Die Forscher gehen davon aus, dass der BMI bei Menschen, die die Behandlung länger als ein Jahr fortsetzen, weiter sinken wird.

Eine Senkung des BMI bietet sowohl kurz- als auch langfristig erhebliche gesundheitliche Vorteile. Es senkt das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und durch Fettleibigkeit bedingten Stoffwechselkomplikationen.

Insgesamt 31 Teilnehmer waren zuvor vor und/oder während der Studie mit Medikamenten gegen Fettleibigkeit behandelt worden, die auf den GLP-1-Signalweg abzielen, wie z. B. Ozempic. Personen, bei denen diese Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren und weiterhin fettleibig waren, konnten an dieser Studie teilnehmen.

Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie wurde die neue Therapie nun sowohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen. Die Forscher hoffen, dass alle Kinder und Erwachsenen, die mit einer Hypothalamusschädigung leben, irgendwann Zugang zu Setmelanotid haben werden.

Als nächsten Schritt plant das Forschungsteam, die möglichen Auswirkungen von Setmelanotid zu untersuchen, wenn es unmittelbar nach – oder sogar vor – einer Operation verabreicht wird. Dieser Ansatz könnte möglicherweise die Entwicklung von Fettleibigkeit verhindern. In Zukunft könnte es Chirurgen auch ermöglichen, mehr Tumorgewebe sicher zu entfernen und so das Risiko eines Nachwachsens des Tumors zu verringern.

Die Forscher vermuten außerdem, dass hypothalamische Adipositas bei Erwachsenen unterdiagnostiziert wird. Sie glauben, dass bessere Methoden erforderlich sind, um Menschen mit hypothalamischer Fettleibigkeit zu identifizieren, da Setmelanotid auch für diese Bevölkerungsgruppe Vorteile bieten könnte.

Da Setmelanotid gezielt auf einen Gehirnrezeptor abzielt, der an der Regulierung des Sättigungsgefühls und des Energiehaushalts beteiligt ist, ist das Medikament nicht bei allen Formen von Fettleibigkeit wirksam. Es ist nur für Personen gedacht, deren Signalweg für das Sättigungsgefühl gestört ist.

Dr. Christian Roth, ein pädiatrischer Endokrinologe und Hauptforscher des Norcliffe Foundation Center for Integrative Brain Research am Seattle Children’s Research Institute, der als leitender Autor fungierte und maßgeblich an der Planung der Studie beteiligt war, sagte:

„Unsere Ergebnisse stellen einen großen Durchbruch für Kinder und Erwachsene mit erworbener hypothalamischer Adipositas dar. Wir haben diese Studie so konzipiert, dass sie direkt auf den defekten MC4R-Signalweg (neuronaler Schaltkreis im Gehirn, der den Hunger reguliert) abzielt, der unserer Meinung nach für die Krankheit von zentraler Bedeutung ist. Die Ergebnisse übertrafen alle Erwartungen: Setmelanotid führte zu einer klinisch bedeutsamen Senkung des BMI und hatte tiefgreifende, transformative Verbesserungen des Hungers und der Lebensqualität. Durch die deutliche Reduzierung von extremem Hunger ermöglicht diese Behandlung Patienten und ihren Familien, ihren Fokus weg von der Nahrung und zurück auf das Leben zu richten.“

Prof. Hanneke van Santen, MD, pädiatrische Endokrinologin am Princess Máxima Center for Pediatric Oncology und Wilhelmina Children’s Hospital, die den niederländischen Teil der klinischen Studie leitete, sagte:

„Bisher konnten wir für Kinder mit erworbener hypothalamischer Adipositas sehr wenig tun. Wir konnten ihnen helfen, mit den Folgen umzugehen, aber die Krankheit stellte oft das Leben der Kinder und ihrer Familien auf den Kopf. Sobald ein Kind um fünf Uhr morgens aufwacht, verspürt es ein überwältigendes Verlangen nach Essen. Es lebt mit einem ständigen Hungergefühl, das es nicht kontrollieren kann und das durch Essen nicht gelindert wird. In Kombination mit einer verminderten Impulskontrolle und einem Verlust der Initiative führt dies oft zu äußerst schwierigen Situationen zu Hause.

„Unsere klinische Studie zum Nutzen von Setmelanotid gibt Kindern mit hypothalamischer Adipositas und ihren Familien neue Hoffnung. Die Wirkung des Medikaments war bemerkenswert. Kinder, die zuvor nicht nur mit Adipositas, sondern auch mit Lethargie, emotionalen Ausbrüchen und vielen anderen mit Adipositas verbundenen Problemen zu kämpfen hatten, schienen wirklich wieder zum Leben zu erwachen. Und dazu kam der spürbare und beeindruckende Gewichtsverlust.“

„Die Ergebnisse unserer klinischen Studie sind so überzeugend, dass ich hoffe, dass Setmelanotid für diese Patientengruppe bald erstattet wird. Das ist unerlässlich, wenn wir Setmelanotid allen Kindern anbieten wollen, die an Adipositas aufgrund einer Schädigung des Hypothalamus leiden.“

Eine Operation zur Entfernung eines Hirntumors kann zu einer Schädigung des Hypothalamus mit enormen Folgen für die Lebensqualität führen. Unter anderem können Kinder einen unkontrollierbaren Appetit entwickeln.

Es ist wunderbar zu sehen, dass ein Medikament bei Kindern mit erworbener hypothalamischer Fettleibigkeit so gut zu wirken scheint. Durch diese Studie hat das Princess Máxima Center einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität von Kindern mit Hirntumoren geleistet.“

Edward Nieuwenhuis, MD, PhD, Chief Medical Officer, Princess Máxima Center for Pediatric Oncology

Roan (14 Jahre) leidet nach der Behandlung eines Kraniopharyngeoms – einem Tumor, der seinen Hypothalamus, das Hormonkontrollzentrum des Gehirns, betrifft, an hypothalamischer Fettleibigkeit. Abgesehen von den Problemen mit der Gewichtsregulierung war sein Sehvermögen auf weniger als 10 % eingeschränkt und er hat Gedächtnisprobleme. Er sagt:

„Der Hunger ist das Schlimmste. Ich habe fast den ganzen Tag Hunger. Besonders schwer ist es, wenn ich allein zu Hause bin oder abends, weil es schwer ist, nicht ständig ans Essen zu denken. In der Schule esse ich in einer ruhigeren Gegend, damit ich nicht ständig von Versuchungen umgeben bin. Mein Arzt hat mir von dem neuen Medikament erzählt und ich hoffe wirklich, dass ich es bekommen kann. Auch wenn der Hunger verschwinden würde, wäre jeder Tag eine Herausforderung. Aber es würde einen großen Unterschied machen.“

Quellen: