Blutkörperchen-X-Chromosomenverlust könnte geringere natürliche Fruchtbarkeit vorhersagen.

Wissenschaftler in Japan haben eine spezifische chromosomale Veränderung identifiziert, die bei weiblichen Blutkörperchen auftritt und möglicherweise erklärt, warum einige Frauen Schwierigkeiten haben, auf natürliche Weise schwanger zu werden, selbst wenn herkömmliche Fruchtbarkeitsmarker normal erscheinen.

Studie: Haematopoietic loss of the X chromosome is associated with a lower likelihood of natural conception Bildnachweis: Prostock-studio/Shutterstock.com

Mosaikverlust des X-Chromosoms (LOX) ist ein Zustand, bei dem einige weibliche Blutkörperchen eines ihrer beiden X-Chromosomen verlieren, während andere Zellen das normale Paar behalten. Eine kürzlich in der Zeitschrift RBMO veröffentlichte Studie aus Japan legt nahe, dass LOX in Blutkörperchen mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit der natürlichen Empfängnis assoziiert sein könnte und ein weiberspezifischer Indikator für das reproduktive Altern darstellen könnte.

Weibliche Blutkörperchen verlieren X-Chromosomen mit dem Alter

Der hämatopoietische LOX ist ein natürlicher Prozess, bei dem eines der beiden X-Chromosomen in einer Untergruppe weiblicher somatischer Zellen verloren geht. Dies geschieht häufig in hämatopoetischen Zellen und wird daher von den Autoren als hämatopoietischer LOX bezeichnet. Ähnlich tritt der Verlust des Y-Chromosoms (LOY) in einer Untergruppe von Blutkörperchen bei Männern auf und nimmt mit dem Alter zu, obwohl LOX seltener vorkommt als LOY.

Das Ergebnis von LOX ist ein mosaikartiger Aneuploidie; nicht alle somatischen Zellen haben die gleiche Anzahl von Chromosomen. Einige haben Monosomie X, während die meisten zwei X-Chromosomen haben. Dies ist daher ein weiberspezifischer chromosomaler Marker für altersbedingte Veränderungen in der Fruchtbarkeit.

Spätere Geburt löst Bedenken hinsichtlich sinkender Fruchtbarkeit aus

Die Relevanz dieses Ergebnisses ergibt sich aus dem zunehmenden Alter bei der ersten Geburt in vielen Ländern, das durch einen besseren Zugang zu Bildung, eine höhere Erwerbsbeteiligung von Frauen und sich wandelnde gesellschaftliche Perspektiven auf Ehe und Elternschaft bedingt ist.

Da immer mehr Frauen sich entscheiden, später im Leben Kinder zu bekommen, wächst das Interesse zu verstehen, wie sich die reproduktive Biologie mit dem Alter verändert. Dies liegt daran, dass die natürliche Fruchtbarkeit im Allgemeinen im Laufe der Zeit abnimmt, während die Risiken von Fehlgeburten und chromosomalen Anomalien bei Nachkommen mit dem mütterlichen Alter zunehmen.

Traditionelle Fruchtbarkeitsmarker zeigen begrenzte prädiktive Genauigkeit

Frühere Forscher stützten sich auf Marker wie das Anti-Müller-Hormon (AMH), Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Inhibin B, um die ovarielle Reserve zu bewerten. Neuere Studien haben jedoch Zweifel an ihrer Genauigkeit als Prädiktoren für den Erfolg einer natürlichen Empfängnis aufgeworfen, insbesondere zum Ende der natürlichen reproduktiven Phase.

X-Inaktivierung und LOX

Im Vergleich zu Autosomen ist das X-Chromosom während der Zellteilung in einigen weiblichen somatischen Zellen viel wahrscheinlicher verloren. Von den beiden X-Chromosomen in allen weiblichen somatischen Zellen wird eines immer inaktiviert, sodass sowohl männliche als auch weibliche somatische Zellen zu jedem Zeitpunkt nur ein aktives X-Chromosom haben.

Die X-Inaktivierung ist jedoch unvollständig, und etwa 15 % der Gene auf dem inaktiven X bleiben aktiv: die Fluchtgene. Das inaktivierte X wird überproportional bei LOX verloren, was zu Zellen mit unterschiedlichen Dosierungen der Fluchtgene führt, die die Zellfunktion beeinträchtigen könnten.

LOX und Gesundheitsrisiken

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass der hämatopoietische LOX mit einem erhöhten Risiko für hämatologische Malignome wie Leukämien sowie für Pneumonien und andere infektiöse Komplikationen verbunden ist. Genomstudien haben auch erbliche Varianten identifiziert, die mit einem höheren Risiko für hämatopoetischen LOX in Verbindung stehen und verschiedene physiologische Prozesse betreffen. Die aktuelle Studie wollte untersuchen, ob LOX mit weiberspezifischen Prozessen in Bezug auf Fruchtbarkeit zusammenhängt.

Frühere zytogenetische Studien deuteten auf solche Assoziationen hin, hatten jedoch eine eingeschränkte Validität aufgrund ihrer geringen Sensitivität und Anfälligkeit für Artefakte. Die aktuelle Studie verwendet ein multizentrisches Fall-Kontroll-Design, um diese Frage mithilfe eines hochsensitiven Multiplex-Einzelzell-Droplet-Digital-PCR-Tests zu klären. Ziel war es, LOX quantitativ zu messen und seine Assoziation mit der natürlichen Empfängnis zu bewerten.

Fall- und Kontrollprofil

Die Fälle umfassten 381 unfruchtbare Frauen, die nach Ausschluss der männlichen Unfruchtbarkeit keine natürliche Empfängnis erzielen konnten, während 123 Frauen, die natürlich schwanger wurden, in die Kontrollgruppe aufgenommen wurden. Das Medianalter in den Kontroll- und Fallgruppen betrug 32 bzw. 34 Jahre. Der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) war in der Fallgruppe niedriger als in den Kontrollen.
In der Fallgruppe gab es eine höhere Prävalenz von mehreren reproduktiven Störungen, am häufigsten das polyzystische Ovarialsyndrom und Endometriose.

LOX und Alter

In beiden Gruppen stieg der %LOX mit dem Alter moderat an, jedoch nicht in Abhängigkeit von der Schwangerschaftshistorie, der BMI-Kategorie oder einer Vorgeschichte medizinischer Erkrankungen, einschließlich gynäkologischer Probleme.

Es gab keine signifikanten Korrelationen zwischen Serum-AMH oder FSH und %LOX.

LOX und Empfängnis

Frauen mit hämatopoietischem LOX waren weniger wahrscheinlich in der Lage, auf natürliche Weise schwanger zu werden. Der Schwellenwert, der am genauesten zwischen Erfolg und Misserfolg einer natürlichen Empfängnis unterschied, wurde auf 0,87 % bestimmt. Obwohl die Leistung dieses Schwellenwerts moderat war, wurde sie von den Autoren als vergleichbar mit bestehenden Einzelmarkertests der ovarielle Reserve, wie AMH, angesehen.

Nach Berücksichtigung von Alter und BMI waren die Chancen, auf natürliche Weise nicht schwanger zu werden, 2,2-fach höher über diesem Schwellenwert im Vergleich zu denen mit %LOX unter diesem Wert.

LOX und Ergebnisse der Fruchtbarkeitsbehandlung

Nach Ausschluss der Fälle, die keine Fruchtbarkeitsbehandlung erhielten, und derjenigen, die dies taten, aber nach drei Zyklen nicht schwanger wurden und die Behandlung abbrachen, blieben 172 Frauen, die mindestens drei Embryotransferzyklen behandelt wurden. Unter diesen wurden 126 innerhalb von drei Behandlungszyklen schwanger, während 46 nicht schwanger wurden.

Die Gruppe, die mit der Behandlung schwanger wurde, war jünger, mit einem Medianalter von 34 Jahren im Vergleich zu 39 Jahren in der Gruppe, die nicht schwanger wurde. Der angepasste %LOX war jedoch zwischen diesen Gruppen nicht unterschiedlich.

Die Serum-AMH-Werte waren in der Gruppe, die mit der Behandlung schwanger wurde, höher. Die Werte waren stark mit der Anzahl der gewonnenen Eizellen assoziiert, jedoch zeigte %LOX keine Korrelation. Dies deutet darauf hin, dass „hämatopoietischer LOX eine biologische Dimension widerspiegelt, die sich von der klassischen ovarielle Reserve unterscheidet.“

Vermutete Mechanismen

Die Autoren schlagen mehrere mögliche Mechanismen vor, die dieser Assoziation zugrunde liegen könnten. Erstens, hämatopoietischer LOX ist ein blutbasierter Proxy für systemische genomische Instabilität oder biologisches Altern, das auch die reproduktiven Gewebe betrifft. In Übereinstimmung damit zeigten frühere Studien, dass chromosomale Anomalien in den Embryonen von Müttern mit hämatopoietischem LOX erhöht waren.

Zweitens könnten sowohl die reduzierte Fruchtbarkeit als auch der hämatopoietische LOX auf eine gemeinsame zugrunde liegende genetische Veranlagung zurückzuführen sein, die als „gemeinsame Boden“-Hypothese bezeichnet wird. Eine dritte mögliche Erklärung sind durch LOX bedingte immunologische Veränderungen, die die Fruchtbarkeit reduzieren.

Einschränkungen der Studie

Das Fall-Kontroll-Studien-Design schließt eine ursächliche Schlussfolgerung aus. Zweitens wurde hämatopoietischer LOX nur im peripheren Blut bewertet, wodurch sein Profil in reproduktiven Geweben unbekannt bleibt. Laufende Forschung zielt darauf ab, diesen Punkt zu klären, indem sowohl empfindliche Methoden zur genomischen Profilierung auf Gewebeebene entwickelt als auch bestehende menschliche Gewebebanken genutzt werden. Mechanistische Forschung zum Zusammenhang zwischen Mosaikbildung und Fruchtbarkeit ist ebenfalls notwendig.

Die meisten Kontrollteilnehmer wurden während der Schwangerschaft ausgewählt, was die Möglichkeit aufwirft, dass hormonelle und immunologische Veränderungen die klonalen Dynamiken der Leukozyten beeinflussten.

Die Fälle und Kontrollen unterschieden sich insofern, als erstere eine Fruchtbarkeitsbehandlung suchten, was darauf hindeutet, dass andere ungemessene Störfaktoren die beobachteten Assoziationen beeinflusst haben könnten.

Alle Teilnehmer waren asiatisch, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse über die japanische Studienpopulation hinaus einschränkt. Es wurde nur die Empfängnis als Fruchtbarkeitsergebnis bewertet, was die Notwendigkeit zukünftiger Langzeitstudien mit langfristigen reproduktiven Ergebnissen anzeigt.

LOX könnte konventionelle Fruchtbarkeitsmarker ergänzen

Die Autoren schließen daraus, dass hämatopoietischer LOX ein potenzieller Marker für eine erfolgreiche natürliche Empfängnis ist und zur Verbesserung der prädiktiven Kraft konventioneller Biomarker der ovarielle Reserve wie AMH verwendet werden könnte.

Die Autoren betonen jedoch, dass der klinische Nutzen noch festgestellt werden muss und dass diese Ergebnisse in prospektiven Längsschnittstudien validiert werden müssen. Diese sind vorläufige Ergebnisse und erfordern eine Validierung in zukünftigen Studien.

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Quellen: