Darmmikroben könnten zeigen, warum Diabetes das Risiko für Herzkrankheiten erhöht.

Durch die Kombination von fäkaler Metagenomik und plasmatischen Metabolomik entdecken Forscher potenzielle Marker im Darm und im Stoffwechsel, die die Zusammenhänge zwischen Darm und Herz bei koronaren Komplikationen bei Typ-2-Diabetes erklären könnten.

In einer aktuellen Studie, die in der Zeitschrift Scientific Reports veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher die spezifischen mikrobiellen und metabolischen Muster von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und verglichen diese mit Patienten, die T2DM und koronare atherosklerotische Herzkrankheit (T2DM-CAD) hatten, um zu klären, wie Ungleichgewichte im Darm mit kardiovaskulären Komplikationen zusammenhängen könnten.

Die Studie integrierte metagenomische Sequenzierung und plasmatische Metabolomik, wodurch acht Darmmikroben mit potenzieller diagnostischer Relevanz und acht charakteristische Metaboliten, die mit diesen Pathologien verbunden sind, identifiziert wurden. Besonders hervorzuheben sind Bacteroides sp._CAG_875 und das Metabolit 12-Ketolithocholsäure (12-ketoLCA), die als potenzielle Biomarker zur Unterscheidung von T2DM-CAD im Vergleich zu anderen Gruppen gelten, sofern weitere Validierungen erfolgen.

Hintergrund zum Darmmikrobiom bei T2DM-CAD

Diabetes gehört zu den häufigsten chronischen Gesundheitszuständen der heutigen Gesellschaft. Gesundheitsberichte legen nahe, dass diese metabolische Erkrankung derzeit mehr als 370 Millionen Menschen weltweit betrifft, wobei Prognosen darauf hindeuten, dass diese Zahl bis 2045 auf 700 Millionen ansteigen wird.

Typ-2-Diabetes (T2DM) ist die häufigste Form von Diabetes und wird klinisch als heterogene Erkrankung klassifiziert, die durch Insulinresistenz und chronische, geringgradige Entzündungen gekennzeichnet ist. Diese Insulinresistenz und Entzündung wurden früher mit Atherosklerose (der Verhärtung der Arterien) und koronaren atherosklerotischen Herzkrankheiten (CAD) in Verbindung gebracht, doch die biologischen Wege, die diese Zusammenhänge erklären, sind bislang unzureichend untersucht.

Parallele klinische Forschungen zielen zunehmend darauf ab, die Rolle des Darmmikrobioms zu verstehen. Dies ist die große Gemeinschaft von „kommensalen“ oder freundlichen Mikroorganismen, die als das „zweite Genom“ bezeichnet wird und die menschliche Homöostase aufrechterhält. Ein Ungleichgewicht in diesen mikrobiellen Gemeinschaften (sogenannte „Dysbiose“) wurde zuvor mit Fettleibigkeit und metabolischen Funktionsstörungen in Verbindung gebracht.

Leider haben die meisten Studien, die entweder das Darmmikrobiom oder die mit T2DM assoziierten Blutmetaboliten untersuchen, dies isoliert getan, was zu einer Lücke im klinischen Verständnis führt, wie diese beiden Systeme bei Diabetikern, die korona-ere Komplikationen entwickeln, miteinander interagieren.

Design der Integrierten Omik-Studie

Diese Studie hatte zum Ziel, diese Wissenslücke zu schließen, indem sie aufdeckte, wie sich Wechselwirkungen zwischen Darmbakterien und ihren kleinen Molekülmetaboliten zwischen T2DM-Patienten mit und ohne CAD unterscheiden könnten. Die Methodik umfasste ein Drei-Gruppen-Fall-Kontroll-Design mit 30 Teilnehmern. Die Teilnehmer setzten sich konkret aus 10 gesunden Kontrollen und jeweils gleich vielen T2DM-Patienten sowie T2DM-CAD-Patienten zusammen, die zwischen Juli und November 2022 rekrutiert wurden. Die Datenerhebung umfasste demografische und medizinische Vorgeschichten der Teilnehmer sowie ihre Stuhl- und Blutproben.

Die Stuhlproben der Teilnehmer wurden mittels hochdurchsatzmetagenomischer Sequenzierung (12 Gb pro Probe) über die Illumina NovaSeq 6000-Plattform zur Charakterisierung des Darmmikrobioms analysiert. Anschließend wurden ihre Plasma-Proben mit Ultra-Performance Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (UPLC-MS/MS) unter Verwendung eines ACQUITY UPLC-Xevo TQ-S Systems analysiert, um kleine Molekülmetaboliten zu identifizieren und zu quantifizieren.

Die Identifizierung diagnostischer Biomarker erfolgte durch die Verarbeitung der metagenomischen und metabolomischen Daten unter Anwendung von Random Forest-Analysen (RFA). Mikrobe-Metabolit-Wechselwirkungen wurden durch Spearman-Korrelationen identifiziert, und die diagnostische Genauigkeit wurde durch Berechnung der Fläche unter der Kurve (AUC) für Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven bestimmt.

Ergebnisse zu mikrobiellen und metabolischen Biomarkern

Zusammenfassende klinische Bewertungsdaten bestätigten statistisch, dass der Body-Mass-Index (BMI), Blutzucker (GLU), Triglyceride (TG), C-reaktives Protein (CRP) und ähnliche basale diagnostische Biomarker signifikant zwischen den drei Proben Gruppen variierten (p < 0,05).

Die Ergebnisse der metagenomischen Analyse identifizierten insgesamt 1.909.245 Gene und fanden heraus, dass, während die allgemeine mikrobiellen Reichhaltigkeit und Diversität (Alpha-Diversität) über die Gruppen hinweg stabil blieb (P > 0,05), die spezifische Artenzusammensetzung sich erheblich verschob.

Darüber hinaus zeigte die Datenanalyse, dass 17 klinische Indikatoren signifikant mit 30 spezifischen Darmmikroben korreliert waren, darunter Prevotella disiens (signifikant korreliert mit Herzkrankheitsindikatoren) und Sutterella wadsworthensis, was die potenzielle Relevanz von artenbezogenen mikrobiellen Unterschieden für kardiovaskuläre Komplikationen bei T2DM unterstreicht.

Die Studie identifizierte Bacteroides sp._CAG_875 als potenziellen Marker zur Unterscheidung von T2DM-CAD, was auf seine vielversprechende AUC von 0,90 hinweist, wenn Kontrollen mit T2DM-CAD-Patienten in dieser kleinen Entdeckungsgruppe verglichen werden. Ebenso wurde Anaerobutyricum hallii, eine Art, die zuvor für ihre Rolle bei der Linderung von Diabetes bekannt ist, als Schlüsselmikrobe im Darm von T2DM-CAD-Patienten identifiziert (AUC = 0,82).

Die metabolomische Analyse maß 183 Metaboliten und identifizierte 42, die unterschiedlich häufig basierend auf einem Variablen-Wichtigkeit-in-Projektion (VIP)-Wert (> 1,5) waren. Von diesen stach die 12-Ketolithocholsäure (12-ketoLCA) als wiederkehrender potenzieller Marker in den Vergleichen der beiden Gruppen hervor und trat sowohl in T2DM- als auch in T2DM-CAD-Vergleichen mit einer diagnostischen AUC von 0,80 auf.

Schließlich zeigten lineare Regressionsanalysen, dass Fructose positiv mit den Bakterien g-Megamonas und g-Alistipes korreliert war, was die Autoren hypothetisch mit dem Risiko von T2DM-CAD durch ihren Zusammenhang mit dem Fructosestoffwechsel in Verbindung bringen.

Klinische Implikationen der Darm-Herz-Achse

Diese Studie gehört zu den wenigen, die eine integrierte Omik-Analyse verwenden, um zu zeigen, dass signifikante Verschiebungen im „Darmmikrobiota-Metabolit-Wirt-Weg“ eng mit der Entstehung von T2DM-CAD verbunden sind. Die vielversprechenden ROC-Leistungen von Bacteroides sp._CAG_875 und 12-ketoLCA (AUC > 0,80) deuten darauf hin, dass diese Moleküle als potenzielle molekulare Indikatoren für eine frühe Krankheitswarnung und präzise Diagnose dienen könnten, sofern sie in größeren, unabhängigen Kohorten validiert werden.

Obwohl die Studie durch ihre relativ kleine Stichprobengröße und die korrelationbedingt (und nicht kausalen) Ergebnisse eingeschränkt ist, weist sie auf das klinische Potenzial der „Darm-Herz-Achse“ als Ziel für zukünftige therapeutische Interventionen hin, um makrovaskuläre Komplikationen bei Diabetikern zu verhindern.

Laden Sie Ihre PDF-Kopie herunter, indem Sie hier klicken.

Quellen: