Gen-Panels sagen Chemotherapie-Ansprechen bei triple-negativem Brustkrebs voraus.

Forscher des MD Anderson Krebszentrums der University of Texas haben spezifische Merkmale von Krebszellen im Tumormikroumfeld (TME) von Geweben bei frühen Stadien des triple-negativen Brustkrebses (TNBC) charakterisiert und spezifische Makrophagenuntertypen identifiziert, die mit der Reaktion auf Chemotherapie in Verbindung stehen.

Die Forscher entwickelten ein 13-Gen-Panel und ein maschinelles Lernmodell, das vorhersagen kann, welche Patienten wahrscheinlicher auf die Behandlung ansprechen werden. Dies bildet die Grundlage für die Entwicklung neuer diagnostischer Ansätze und personalisierter Therapiestrategien.

Die heute in Nature veröffentlichte Studie wurde von Nicholas Navin, Ph.D., dem Vorsitzenden der Systembiologie, und Clinton Yam, M.D., außerordentlichem Professor für Brustmedizinische Onkologie, geleitet. Dies stellt eine der ersten großangelegten genomischen Studien auf Einzelzellebene zu TNBC dar und bietet einen beispiellosen Blick auf sowohl die Biologie der Krebszellen als auch das einzigartige Tumormikroumfeld von TNBC.

„Diese Studie liefert neue Erkenntnisse über die Genexpressionsprogramme und die verschiedenen Zellzustände des Tumormikroumfelds bei Patienten mit triple-negativem Brustkrebs. Wichtig ist, dass wir bestimmte Programme und Makrophagenuntertypen identifiziert haben, die mit guten Reaktionen auf neoadjuvante Chemotherapie assoziiert sind, was enormes Potenzial hat, um die Ergebnisse der Patienten zu verbessern.“

Nicholas Navin, Ph.D., Vorsitzender der Systembiologie, MD Anderson Krebszentrum, University of Texas

Was ist triple-negativer Brustkrebs?

TNBC ist eine aggressive Unterart von Brustkrebs, die häufig mit Chemotherapie behandelt wird. Die Ergebnisse variieren jedoch stark zwischen den Patienten, was die Notwendigkeit zeigt, die Ursachen dieser Unterschiede im Ansprechen zu verstehen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass TNBC-Tumoren auf genetischer und zellulärer Ebene sehr unterschiedliche Eigenschaften aufweisen können, jedoch gab es nicht viele Studien, die diese Unterschiede umfassend betrachteten. Darüber hinaus war unklar, wie die Zellen im TME miteinander interagieren und wie sie auf die Chemotherapie reagieren.

Wie identifizierten die Forscher die verschiedenen Zelltypen?

Die Forscher verwendeten Gewebeproben von Patienten mit TNBC vor der Chemotherapie und führten eine Einzelzellanalyse von über 427.000 Zellen von 101 Patienten und eine räumliche Transkriptomanalyse von Tumoren von 44 Patienten durch. Sie verglichen diese Daten mit den Profilen von normalem Brustgewebe aus dem Human Breast Cell Atlas, einem umfassenden Referenzwerk für Zelltypen und Zellzustände im menschlichen Brustgewebe.

Die Forscher konnten TNBC-Tumoren auf Basis der Genexpression in den Krebszellen in vier patientenbezogene „Archetypen“ klassifizieren. Sie fanden einen koordinierten Satz von 13 hochgradig exprimierten, krebspezifischen Genen – bekannt als Transkriptionssignatur – die die verschiedenen Zellpopulationen innerhalb der Tumoren steuern.

Sie charakterisierten auch 49 Zustände von Immunzellen, die acht konsistente Typen von Zellnachbarschaften innerhalb des TME bilden, die mit jedem Archetyp und mit der Reaktion auf Chemotherapie assoziiert sind.

Was sind die wichtigsten Implikationen der Studie hinsichtlich Diagnosen und Behandlungen von TNBC?

Während frühere Studien sich auf T-Zellen konzentrierten, hob diese Studie die wichtige Rolle spezifischer Untertypen von Makrophagen – einer Art von Immunzelle – und der Transkriptionssignaturen von Krebszellen hervor, die mit pro- oder anti-tumoralen Aktivitäten assoziiert sind.

Diese Ergebnisse führten die Forscher dazu, ein 13-Gen-Transkriptionssignatur-Panel sowie ein maschinelles Lernmodell zu entwickeln, das möglicherweise dazu beitragen kann, zukünftige Bemühungen besser zu informieren, welche Tumoren vor der Behandlung wahrscheinlicher auf Chemotherapie reagieren.

Die Fähigkeit, die Reaktionen auf Chemotherapie bei TNBC besser vorherzusagen, stellt einen wichtigen Fortschritt im Verständnis dar, wie tumorseitige Merkmale mit Behandlungsergebnissen zusammenhängen. Obwohl weitere prospektive Studien erforderlich sind, bevor dies klinisch angewendet werden kann, heben diese Ergebnisse auch bestimmte Merkmale von TNBC-Tumoren hervor, insbesondere die Makrophagenuntertypen, die zukünftige Bemühungen um maßgeschneiderte Therapiestrategien leiten könnten.

„Diese Erkenntnisse bieten eine wichtige Grundlage für das Verständnis, warum verschiedene TNBC-Tumoren unterschiedlich auf Chemotherapie reagieren, und die Ergebnisse haben großes Potenzial, um zukünftige Strategien zu informieren, die darauf abzielen, die Behandlungsergebnisse besser vorherzusagen und eine individuellere Versorgung für Patienten mit triple-negativem Brustkrebs zu steuern“, sagte Yam. „Es ist ein aufregender und bedeutungsvoller Schritt in Richtung präziserer Ansätze zur Behandlung von Brustkrebs, mit dem Versprechen, letztendlich die Ergebnisse und die Lebensqualität unserer Patienten zu verbessern.“

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