Ein einziger Bluttest könnte einen Einblick in das Krankheitsrisiko Jahre im Voraus geben.

Ein einzelner Bluttest kann möglicherweise aufzeigen, welche Zelltypen am schnellsten altern. Dies könnte eine neue Möglichkeit bieten, das Risiko von Krankheiten zu erkennen, lange bevor Symptome auftreten.

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In einer aktuellen Überprüfung, die in der Zeitschrift Cell Reports Medicine veröffentlicht wurde, bewerteten Forscher eine wegweisende Studie von Ding et al., die auf maschinellem Lernen basierende Alterungsuhren für Zellen aus menschlichem Blut entwickelten.

Dieser neuartige Ansatz wurde verwendet, um mehr als 7.000 zirkulierende Plasmaproteine auf über 40 Zelltypen zu kartieren, während die Alterungsuhren über nahezu 60.000 Personen entwickelt und validiert wurden. Der Ansatz zeigte, dass biologisches Altern auf molekularer Ebene deutlich zwischen den einzelnen Zelltypen variiert.

Wichtiger ist, dass die Studie zeigte, dass diese zellspezifischen Alterungsverläufe verwendet werden könnten, um das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen, bösartige Tumoren und die allgemeine Mortalität vorherzusagen. Bemerkenswert ist, dass einige Krankheitsassoziationen über einen Follow-up-Zeitraum von bis zu 15 Jahren beobachtet wurden, was das Potenzial des Ansatzes für zukünftige klinische Risikostratifizierung hervorhebt, anstatt für den sofortigen klinischen Einsatz.

Die Autoren der Überprüfung betonen, dass die Verfolgung dynamischer, zellaufgelöster proteomischer Signaturen eine funktionale Schicht der Risikostratifizierung bietet, die in bestimmten Kontexten zusätzliche Informationen über herkömmliche statische genetische Bewertungen hinaus liefern kann.

Hintergrund

Die Gerowissenschaft hat lange festgestellt, dass das chronologische Alter nicht die wahre biologische Heterogenität des menschlichen Alterns erfasst. Leider zeigen Daten aus dem Bereich, dass trotz Menschen gleichen Alters oft unterschiedliche klinische Verläufe existieren, herkömmliche Werkzeuge historisch auf statische genetische Instrumente (z.B. polygenetische Risikowerte [PRS] und familiäre Trägerschaften) zur Schätzung des vererbten Krankheitsrisikos angewiesen waren, anstatt auf dynamisches biologisches Altern.

Neuere Forschungen legen jedoch nahe, dass, obwohl genetische Marker die grundsätzliche Verwundbarkeit kodieren, sie den zeitlich variierenden physiologischen Rückgang nicht erfassen können. Diese herkömmlichen Ansätze sind zudem begrenzt durch ihre Unfähigkeit, zu erkennen oder zu quantifizieren, ob bestimmte Zellpopulationen vorzeitig altern oder in einem signifikant anderen Tempo als der Körper im Durchschnitt.

Fortschritte in der Plasmaproteomik haben begonnen, diese Einschränkung zu adressieren, indem sie dynamische molekulare Maße des Alterns bereitstellen. Der Schlüssel zur vorgestellten Studie war es, zirkulierende Proteine als Signale spezifischer Zelltypen anstatt nur als generische systemische Biomarker zu betrachten. Folglich fehlte der medizinischen Gemeinschaft bis dato eine nicht-invasive Methodik, die in der Lage wäre, altersgebundene Signale aus dem Plasma auf diesem Niveau der Zelltypenspezifik zu erkennen.

Über die Studie

Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, diese empirischen Einschränkungen zu adressieren und die zukünftige präzisionsmedizinische Entwicklung durch die Entwicklung eines neuartigen Frameworks auf Basis von maschinellem Lernen (ML) zu informieren, das in der Lage ist, hochauflösende zelluläre Alterungsuhren aus einem einzigen Bluttest zu erstellen.

Die ML-Modelle wurden trainiert, um das biologische Alter (zelltypspezifisch) basierend auf der Häufigkeit von zellangereicherten Proteinen zu berechnen. Der Ansatz wurde über das Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC; n = 14.281), die UK Biobank (UKB; n = 44.458) und die Nationale Gesundheits- und Entwicklungsstudie von 1946 (NSHD; n = 1.803) validiert, mit einer Replikation über die SomaScan- und Olink-Profilplattformen.

Unter Verwendung von transkriptomischen Referenzdaten aus dem Human Protein Atlas (HPA) kartierten die Forscher mehr als 7.000 zirkulierende Plasmaproteine auf Zelltypen, die eine angereicherte Expression ihrer entsprechenden Gene zeigten. Die Zelltypen selbst umfassten mehr als 40 verschiedene Typen.

Die Forscher untersuchten dann, ob diese zellulären Alterungsmuster mit der langfristigen Inzidenz neurodegenerativer Erkrankungen, dem Risiko für Lungenkrebs und dem Mortalitätsrisiko verbunden waren, unter Verwendung eines zusammengesetzten Polycellular Aging Risk Score (PARS).

Studienergebnisse

Die Analysen der Studie stellten fest, dass die zellspezifischen proteomischen Alterungsprofile, die durch die ML-basierte Plattform identifiziert wurden, stark mit dem zukünftigen Krankheitsrisiko assoziiert waren.

Die bemerkenswerteste dieser Assoziationen ist das extreme Altern der Astrozyten, das als der stärkste Prädiktor für das Auftreten von Alzheimer-Krankheit (AD) in der UKB-Kohorte identifiziert wurde (Hazard Ratio [HR] von 12,59 über 15 Jahre Nachbeobachtung). Zum Vergleich: Etablierte AD-Risikomaßnahmen, einschließlich APOE4-Trägerschaft, AD-polygenetische Risikowerte und chronologisches Alter waren mit HRs von 5,30, 2,14 bzw. 1,24 assoziiert.

Darüber hinaus fand die Studie heraus, dass unter hochriskanten APOE4/4-Homozygoten die kumulative AD-Inzidenz bei 38,3 % bei Personen mit extremem Astrozytenaltern lag, verglichen mit nur 12,6 % bei normalen Altern und 0 % bei Personen mit jugendlichen Astrozytenprofilen.

Bei der Stratifizierung der Stichprobenkohorte nach Geschlecht zeigten die Analysen eine erhöhte Verwundbarkeit bei Frauen mit sowohl APOE4 als auch extremem Astrozytenaltern (HR = 14,23, 95% CI: 9,86–20,54) im Vergleich zu Männern (HR = 10,95).

Die Plattform zeigte ebenfalls, dass die Alterung von inhibitorischen (nicht erregenden) Neuronen spezifisch mit AD assoziiert war, während das extreme Altern von Skelettmyozyten mit einem 12,7-fachen erhöhten Risiko für amyotrophe Lateralsklerose (ALS; HR = 12,7) assoziiert war, eine Assoziation, die anhielt, wenn die Analysen auf Fälle beschränkt wurden, die mehr als drei Jahre nach der Blutabnahme diagnostiziert wurden.

Das extreme Altern von alveolären und respiratorischen Epithelzellen erhöhte auch das Lungenkrebsrisiko um 58 % gegenüber dem Rauchen allein, während das Altern von Alveolenzellen mit einem HR von 8,39 zum Lungenkrebs in Beziehung stand. Die Alterung von myeloiden Linien identifizierte ebenfalls normoglykemische Personen mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes.

Schließlich zeigten die PARS-polycellularen Bewertungen der Studie, dass die 15-Jahres-Überlebensrate von etwa 90 % bei normalen Altern auf etwa 34 % bei Personen, die extremes Altern über mehr als 20 Zelltypen zeigten, fiel.

Fazit

Die geprüfte Studie fördert die präzisionsmedizinische Entwicklung, indem sie zeigt, dass zelltypspezifische Alterungsuhren, die aus Plasmaproteinen abgeleitet werden, klinisch informative Bewertungen des Krankheitsrisikos über mehrere Systeme hinweg bieten könnten.

Obwohl die Studie bemerkenswerterweise durch die vorherrschende Vertretung älterer europäischer Kohorten begrenzt war, probabilistische Zelltyp-Kartierung basierend auf zwei-fachem transkriptomischen Anreicherungsgrad, mögliche umgekehrte Kausalität in Querschnittanalysen und die Notwendigkeit einer orthogonalen Validierung mit Hilfe von biomarkers wie Zerebrospinalflüssigkeit, Positronen-Emissions-Tomographie oder Neuropathologie, stellt sie einen wichtigen Schritt in Richtung dar, um festzustellen, ob diese proteomischen Alterungsuhren schließlich die klinische Praxis unterstützen können.

Prospektive Validierung, Replikation in diverseren Populationen, mechanistische Untersuchung und regulatorische Evaluierung bleiben notwendig, bevor klinisch grade diagnostische Anwendungen umgesetzt werden können.

Quellen: