Nachtschichtarbeit über Jahre hinweg ist mit Veränderungen in den Genen der Körpersystemuhr verbunden.

Frauen, die jahrelang Nachtschichten gearbeitet haben, zeigten deutliche Veränderungen in der Aktivität wichtiger Gene, die die innere Uhr steuern.

In einer kürzlich in Frontiers in Endocrinology veröffentlichten Studie untersuchten Forscher die Änderung der Expression circadianer Gene und der daran beteiligten Transkriptionsnetzwerke, die mit der Nachtarbeit unter weiblichen Gesundheitsarbeitern (HCWs) verbunden sind.

Wenn Nachtschichten mit der inneren Uhr in Konflikt stehen

Circadiane Rhythmen helfen, die Hormonproduktion, die Immunaktivität, den Stoffwechsel und die Genexpression im Einklang mit dem äußeren Licht-Dunkel-Zyklus zu koordinieren. Was passiert jedoch, wenn die Arbeit Menschen immer wieder in die biologische Nacht verschiebt?

Die Exposition gegenüber künstlichem Licht in der Nacht kann die Melatoninproduktion unterdrücken, während Nachtschichtarbeit chronisch die inneren circadianen Rhythmen mit den Verhaltenszyklen fehl ausrichten kann. Solche Störungen werden mit Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf-, Immun- und Krebserkrankungen in Verbindung gebracht.

Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) hat Nachtarbeit als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen (Gruppe 2A) eingestuft. Besonders häufig sind weibliche HCWs langen oder rotierenden Nachtschichtplänen ausgesetzt, was sie zu einer wichtigen Bevölkerungsgruppe für die Untersuchung der biologischen Auswirkungen chronischer circadianer Störungen macht. Weitere Forschungen sind auch notwendig, um zu klären, wie berufliche Chronodisruption die periheralen transkriptionalen Netzwerke verändert.

Suchen nach dem molekularen Fingerabdruck von Nachtschichtarbeit

Die Querschnittsstudie umfasste 93 weibliche HCWs im Alter von 37 bis 66 Jahren, darunter 47 Tageschichtarbeiter (DSWs) ohne vorherige Nachtschichtgeschichte und 46 Nachtarbeiter (NSWs). Die Teilnehmer folgten mindestens 6 Monate demselben Schichtplan.

Nachtarbeit umfasste mindestens 3 Stunden zwischen Mitternacht und 5:00 Uhr. Bei NSWs wurden Dauer, kumulierte Schichten und aktuelle Aktivitäten aufgezeichnet. Die Teilnehmer unterzogen sich beruflichen und klinischen Bewertungen, einschließlich Fortpflanzungsgeschichte, Lebensstilfaktoren, Schlafmerkmalen und Body-Mass-Index (BMI).

Die Ribonukleinsäure (RNA) wurde aus Morgens Blutproben entnommen. In diesen Proben wurde die Expression der Gene CLOCK, TEF, PER1, PER3 und YY1 mithilfe der reversen Transkriptions-quantitativen Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR) quantifiziert.

Cycle Threshold (Ct) Werte wurden unter Verwendung einer vergleichenden Ct-Analyse mit dem Hauskeeping-Gen Actin Beta (ACTB) analysiert, und die Ergebnisse wurden als log2-Fold-Change (log2FC) ausgedrückt. Ein Clock Gene Expression Score (CGES) kombinierte die Werte von CLOCK, PER1, PER3 und TEF. Gruppenvergleiche, Regression, Receiver Operating Characteristic (ROC)-Analysen, Korrelationsanalysen, Hauptkomponentenanalyse (PCA) und hierarchisches Clustering wurden durchgeführt; bei mehreren Tests kam die Benjamini-Hochberg-Falsch-Entdeckungs-Rate (FDR)-Korrektur zur Anwendung.

Jahre von Nachtschichten hinterlassen ein deutliches circadianes Gene-Signatur.

Alter und BMI-Verteilungen waren zwischen DSWs und NSWs ähnlich. Unter NSWs hatten 54% eine Nachtschicht-Exposition von 13-35 Jahren und 57% hatten im Laufe ihres Lebens mindestens 1.000 Nachtschichten angesammelt.

Etwa 43% der NSWs berichteten von kürzlicher Nachtschichtaktivität. Schlechte oder sehr schlechte Schlafzufriedenheit war unter NSWs häufiger (54% vs. 40%), während die Schlafdauer leicht niedriger war, mit einem grenzwertigen Unterschied zwischen den Gruppen.

Die periphere Expression von CLOCK, TEF und PER1 war bei NSWs signifikant niedriger als bei DSWs, während PER3 keinen Unterschied aufwies. Der CGES war ebenfalls niedriger bei NSWs. Multivariable Analysen ergaben, dass die gemessenen klinischen und Lebensstilfaktoren nur einen begrenzten Teil der Variation in der Genexpression erklärten, mit stärkeren Hinweisen auf Zusammenhänge, die TEF und PER1 betreffen, als auf CLOCK oder PER3.

Der Alkoholkonsum war negativ mit TEF assoziiert, während BMI und Rauchen positiv mit PER1 assoziiert waren. Andere untersuchte Kovariaten standen nicht signifikant mit der Genexpression in Verbindung.

Unter den einzelnen Genen unterschied TEF am stärksten Nachtarbeiter von Tagesarbeitern, gefolgt von PER1 und CLOCK, während PER3 nur geringe unterscheidende Fähigkeiten zeigte. Das hierarchische Clustering platzierte CLOCK, TEF und PER1 in einem Gencluster, während PER3 auf einem separaten Ast eingruppiert wurde.

Die PCA zeigte eine teilweise Trennung zwischen den Gruppen, die hauptsächlich von PER1, TEF und CLOCK angetrieben wurde. Die Kombination der vier Gene verbesserte die Fähigkeit, zwischen den beiden Gruppen zu unterscheiden.

TEF korrelierte stark mit PER1, während PER1, TEF und CLOCK stark mit dem CGES assoziiert waren. Die Schlafdauer korrelierte positiv mit TEF und CGES, während Unzufriedenheit mit dem Schlaf negativ mit beiden korrelierte.

Die Korrelationsstrukturen unterschieden sich zwischen DSWs und NSWs, mit einer insgesamt schwächeren Konnektivität unter mehreren Genpaaren in NSWs, insbesondere in Bezug auf CLOCK. Eine längere Nachtschichtdauer war mit einer niedrigeren CLOCK- und TEF-Expression assoziiert, während eine hohe kumulierte Exposition mit einer niedrigeren TEF-Expression assoziiert war.

Eine kürzliche Nachtschichtaktivität war nicht mit signifikanten Unterschieden in der individuellen Genexpression assoziiert.

Die YY1-Expression war signifikant niedriger bei NSWs als bei DSWs und war ebenfalls bei Arbeitern mit langfristiger oder hoher kumulativer Exposition geringer. YY1 alleine zeigte eine moderate Fähigkeit, Nachtarbeiter von Tagesarbeitern zu unterscheiden, während die Kombination mit TEF die Diskriminierung verbesserte.

Ein exploratives Modell, das alle fünf Gene einbezieht, schnitt besonders gut darin ab, die Gruppen zu unterscheiden, wurde jedoch in derselben Kohorte entwickelt und bewertet und nicht unabhängig validiert. In einer explorativen Analyse von fünf NSWs mit einer vorherigen Brustkrebserkrankung wurde das nachtschichtassoziierte Expressionsmuster weitgehend beibehalten. Dennoch verhinderte die kleine Untergruppe feste Schlussfolgerungen über brustkrebsbedingte Unterschiede.

Könnten diese Genveränderungen für die langfristige Gesundheit von Bedeutung sein?

Chronische Nachtschichtarbeit unter weiblichen HCWs war mit einer veränderten peripheren Expression mehrerer circadianer Gene, einschließlich CLOCK, TEF, PER1 und YY1, assoziiert. Die PER3-Expression unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, aber ihre Beziehungen innerhalb des transkriptionalen Netzwerks schienen verändert zu sein.

TEF und YY1 zeigten besonders starke Beziehungen zu einer langfristigen und kumulierten Nachtschicht-Exposition. Netzwerkanalysen deuteten ebenfalls auf eine veränderte Koordination unter circadianen Transkripten in NSWs hin.

Das Querschnittsdesign verhindert Schlussfolgerungen über Kausalität oder den Zeitpunkt dieser Veränderungen. Das Fehlen direkter Messungen der circadianen Phase, die relativ kleine Stichprobengröße und die Abwesenheit unabhängiger Validierung schränken auch die Generalisierbarkeit der Ergebnisse ein.

Wichtig ist, dass die periphere Geneexpression im Blut ein unvollständiges Maß für die systemische circadiane Regulation liefert und möglicherweise keine Änderungen in anderen Geweben widerspiegelt. Da die Forscher die interne circadiane Phase nicht gemessen haben, konnten sie keine persistierenden transkriptionalen Veränderungen von Unterschieden unterscheiden, die mit dem biologischen Timing der Blutentnahme in Zusammenhang stehen.

Die Klassifikationsanalysen waren explorativ und nicht darauf ausgelegt, zukünftige Krankheiten oder andere klinische Ergebnisse vorherzusagen. Die Forscher konnten auch nicht bestimmen, ob die transkriptionalen Veränderungen eine schädliche Störung oder eine kompensatorische Reaktion auf wiederkehrenden circadianen Stress widerspiegelten. Längsschnittliche und mechanistische Studien sind notwendig, um zu bestimmen, ob diese Veränderungen in der Genexpression dauerhaft, umkehrbar oder relevant für zukünftige Gesundheitsresultate sind.

Quellen: