Die Neurodegeneration beim Down-Syndrom kann kurz nach der Geburt beginnen

Anzeichen einer Neurodegeneration können bei Personen mit Down-Syndrom bereits bei der Geburt auftreten, einem kritischen Stadium der Gehirnentwicklung, wie eine neue Studie zeigt. Die Forschung von Forschern am Waisman Center der University of Wisconsin-Madison liefert einen Atlas der frühen Gehirnentwicklung beim Down-Syndrom, der als Grundlage für mögliche gezielte Behandlungen zur Behandlung der entwicklungsbedingten und degenerativen Aspekte der Erkrankung dienen könnte.

Das Down-Syndrom, das durch eine zusätzliche Kopie des 21. Chromosoms verursacht wird, ist die häufigste genetische Ursache für geistige Behinderung. Die meisten Menschen mit dieser Erkrankung – mehr als 90 Prozent – ​​entwickeln im Erwachsenenalter die Alzheimer-Krankheit. Untersuchungen zeigen jedoch, dass in ihrem Gehirn bereits viele Jahre vor den ersten Anzeichen einer Demenz eine Neuroinflammation und Neurodegeneration einsetzt. Die neue Studie, veröffentlicht in Wissenschaftzeigt, dass dieser Prozess bereits im Alter von null bis drei Jahren beginnt und eine weit verbreitete Fehlregulation der Gene beinhaltet.

Unter Neuroinflammation versteht man die Aktivierung einer Immunantwort im Gehirn. Chronische Entzündungen können zum Absterben oder zur Degeneration von Neuronen führen und sind ein Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer.

„Es war bekannt, dass diese neuroinflammatorischen Prozesse bereits mit Anfang 20 beobachtet werden können, aber wir zeigen in unserer Arbeit, dass man diese sehr ausgeprägte Neuroinflammation und Anzeichen einer Neurodegeneration bereits bei der Geburt sieht, während sich das Gehirn noch in der Entwicklung befindet“, sagt sie

André Sousa, Assistenzprofessor für Neurowissenschaften an der UW-Madison und Hauptforscher der Studie

Sousa und Kollegen von Waisman sind daran interessiert, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die beim Down-Syndrom in der frühen Gehirnentwicklung gestört sind. Die ersten Lebensjahre sind eine kritische Phase der neurologischen Entwicklung, in der Prozesse wie die Reifung von Gehirnzellen und die Bildung von Synapsen – den Verbindungen zwischen Neuronen – ihren Höhepunkt erreichen. „Wenn wir Prozesse identifizieren können, die gestört sind [in this period] Es wird hoffentlich irgendwann die Tür öffnen, um zu versuchen, sie zu behandeln“, sagt Sousa.

Der Schwerpunkt der Studie liegt auf Zellen aus einer Region des Gehirns, die an der Kognition und dem Arbeitsgedächtnis beteiligt ist und als dorsolateraler präfrontaler Kortex bezeichnet wird.

Als sie in den Kern dieser Gehirnzellen von Personen mit Down-Syndrom schauten, fanden sie Veränderungen in der Genexpression, die über die Gene auf dem 21. Chromosom hinausgehen. „Wenn wir über das Down-Syndrom nachdenken, konzentrieren wir uns im Allgemeinen auf Gene im Chromosom 21, denn das ist das Chromosom, das verdreifacht ist“, sagt Ryan Risgaard, Neurowissenschaftsstudent in Sousas Labor und Erstautor der Studie. Sie fanden aber auch Störungen in Genen, die nicht auf Chromosom 21 liegen. „Ich denke, es erweitert unseren Blick wirklich über Chromosom 21 hinaus, wenn wir über andere Signalwege und sogar andere Chromosomen nachdenken“, fügt Risgaard hinzu.

„Die Wurzel befindet sich vollständig auf Chromosom 21, aber stromabwärts betrifft sie viele andere Chromosomen, die wir untersuchen müssen“, erklärt Sousa.

Ein tieferer Einblick zeigte, dass einige der beim Down-Syndrom fehlregulierten Gene an Stoffwechsel, Entzündungen, Zelltod und Alterung beteiligt sind. Insbesondere schienen diese Gene aktiver als gewöhnlich zu sein. „Ich denke, es gibt hier eine Schleife aus Neuroinflammation, verändertem Stoffwechsel und Apoptose (Zelltod), die zusammen eine schlechte Mischung ergeben“, sagt Sousa.

Andererseits fanden sie heraus, dass Gene, die für die Zellreifung und -kommunikation wichtig sind, bei Personen mit Down-Syndrom im Vergleich zu Kontrollpersonen weniger exprimiert wurden.

Nachdem sie Muster der Gendysregulation identifiziert hatten, identifizierten sie anschließend die spezifischen Zelltypen, die von der neurologischen Entwicklung betroffen waren. Am bemerkenswertesten waren Gliazellen, Gehirnzellen, die Neuronen unterstützen. Alle drei Arten von Gliazellen – Oligodendrozyten, Astrozyten und Mikroglia – zeigten entzündungsfördernde Muster, einschließlich einer Wechselwirkung zwischen ihnen, die eine Neuroinflammationsschleife erzeugt.

„Neuroinflammation ist zu diesem Zeitpunkt sehr kritisch“, sagt Risgaard. In dieser frühen postnatalen Phase werden viele Neuron-zu-Neuron-Verbindungen gebildet. Er erklärt, dass eine Entzündung die Bildung und Beschneidung dieser Synapsen beeinflussen kann. „Und natürlich führt eine chronische Neuroinflammation schon so früh zu allen möglichen neurodegenerativen Problemen“, fügt Sousa hinzu.

Diese Ergebnisse öffnen die Tür für zukünftige Forschungen zur Grundursache dieser Entzündung, und das Sousa-Labor untersucht diese bereits. „Wir wissen noch nicht, ob das erste Signal von Mikroglia, von Astrozyten oder von Neuronen kommt“, sagt Sousa. „Was ist der erste Auslöser? Daran müssen wir noch arbeiten.“ Sousa erwähnt, dass dieses Signal wahrscheinlich in der Gebärmutter auftritt.

Die Identifizierung der frühen Neuropathologie des Down-Syndroms kann zu spezifischen therapeutischen Zielen gegen Neuroinflammation und Neurodegeneration führen. „Wir hoffen wirklich, dass unsere Studie als Ausgangspunkt für andere wichtige Studien auf dem Gebiet des Down-Syndroms dienen wird“, sagt Risgaard.

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