Forscher kartieren den Mechanismus seltener DHDDS-Erkrankungen mithilfe von im Labor gezüchteten Minigehirnen

Varianten im DHDDS-Gen verursachen eine schwere neurodegenerative Erkrankung, die durch Zittern, Krampfanfälle, Koordinations- und Lernschwierigkeiten gekennzeichnet ist und sich normalerweise in der frühen Kindheit manifestiert. Diese Parkinson-ähnliche Erkrankung ist äußerst selten und bis vor kurzem wurde den Eltern gesagt, dass man nichts tun könne, um ihr Fortschreiten zu verlangsamen. Doch nun haben Forscher aus den Niederlanden und den USA, die „Mini-Gehirn“-Modelle aus patienteneigenen Zellen erstellt haben, um neue Therapien zu testen, nicht nur den Mechanismus der Krankheit herausgefunden, sondern auch, dass eine natürlich vorkommende Form von Vitamin B3 (Nicotinamid-Mononukleotid oder NMN) erhebliche Aussichten auf eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bietet.

Bei der Präsentation der Ergebnisse heute auf der Jahreskonferenz der Europäischen Gesellschaft für Humangenetik beschrieb Dr. Irena Muffels, Assistenzärztin für klinische Genetik am Wilhemina-Kinderkrankenhaus in Utrecht, Niederlande, wie zwei Eltern Kontakt zu Forschern der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, USA, aufnahmen, wo sie damals im Morava-Kozicz-Labor arbeitete. Ihnen wurde gesagt, dass die einzige Hoffnung für ihre beiden Kinder, bei denen eine DHDDS-bedingte Krankheit diagnostiziert worden war, darin bestehe, darauf zu warten, dass sich Forscher für die seltene Erkrankung interessieren.

„Aber sie wollten nicht warten“, sagt Dr. Muffels.

Sie wollten nicht, dass ihre Kinder auf den Rollstuhl angewiesen sind und aufgrund ihrer Bewegungsprobleme nicht in der Lage sind, für sich selbst zu sorgen. Also kontaktierten sie Professorin Eva Morava, für die ich damals arbeitete. Wir begannen mit der Entwicklung von Mini-Gehirnen – winzigen Klumpen Gehirngewebe, die im Labor aus den eigenen Zellen der Patienten gezüchtet wurden* – und machten so die Notwendigkeit, Proben direkt aus den Gehirnen der Kinder zu entnehmen, überflüssig.“

Dr. Irena Muffels, Wilhemina Kinderkrankenhaus

Die von Patienten stammenden Minigehirne ermöglichten es den Forschern, den Mechanismus der DHDDS-Erkrankung zu finden und herauszufinden, warum sie fortschreitet. Nach vier Monaten zeigten die Minigehirne deutliche Anzeichen einer Verschlechterung, was dem entspricht, was bei echten Patienten passiert. Normales DHDDS hilft bei der Produktion von Dolichol, einem kleinen Lipid-„Anker“, der Zucker transportiert. Bei der Untersuchung der DHDDS-Minigehirne stellten die Forscher fest, dass dieser Anker stark reduziert war. Zucker hilft auch beim Aufbau von Glykanen, einer Art Antenne, die Proteinen hilft, ihre korrekten Funktionen zu erfüllen. In den Mini-Gehirnen konnten die Forscher erkennen, dass es beim Bau dieser Antennen zu Fehlern kam.

Ein weiteres Problem bei fehlerhaftem DHDDS besteht darin, dass reduziertes Dolichol den Lipidstoffwechsel insgesamt beeinflusst und zu einer erheblichen Cholesterinansammlung in Astrozyten, Gehirnzellen, die an der Neuroprotektion beteiligt sind, führen kann. „Diese Ansammlung baut sich mit der Zeit auf, und deshalb gehen wir davon aus, dass die Krankheit fortschreitet“, sagt Dr. Muffels, „da die Ansammlung von Cholesterin zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt, was wiederum zu einer verminderten Energieproduktion führt.“

Die Forscher arbeiteten mit dem Biotech-Unternehmen Perlara zusammen, um potenzielle neue Therapien zu identifizieren, indem sie von der FDA zugelassene Medikamente und Vitamine untersuchten, und fanden heraus, dass NMN in der Lage war, ein Hefemodell einer DHDDS-bedingten Krankheit zu retten. Sie testeten das Vitamin in den Minigehirnen und stellten bemerkenswerte Verbesserungen fest. Da diese Form von Vitamin B3 ohne Rezept erhältlich ist, wurde bereits vor Abschluss der Experimente mit der Online-Bestellung begonnen. „Innerhalb eines Monats stellten wir fest, dass sich das Gehen dieser Patienten verbesserte und dass sie energischer und weniger zitternd waren und ihre Bewegungen flüssiger wurden. Das schien das Fortschreiten der Krankheit wirklich zu verlangsamen“, sagt Dr. Muffels.

NMN verbessert nachweislich die molekularen Mechanismen in Muskelzellen von Patienten mit Mitochondrienerkrankungen, einer häufigen und verheerenden Stoffwechselstörung bei Kindern, und wird derzeit bei diesen Patienten klinisch getestet. Es hat sich auch gezeigt, dass hohe Dosen des Vitamins das Fortschreiten bei Parkinson-Patienten verlangsamen und die Symptomlast verringern. Aufgrund der Vielzahl positiver Wirkungen, die Vitamin B3 und NMN auf zellulärer Ebene hervorrufen können, könnten auch andere genetisch bedingte Stoffwechselstörungen, die die Energieproduktion im Gehirn beeinträchtigen, möglicherweise von der Behandlung profitieren.

„Die Nachricht von NMN erreichte mehr DHDDS-Patienten, und wir haben derzeit 12 Patienten, die es einnehmen. Wir haben kürzlich von CDG UK, der nationalen Wohltätigkeitsorganisation, die Menschen unterstützt, die von angeborenen Glykosylierungsstörungen (CDG) betroffen sind, eine Finanzierung erhalten, um eine internationale Studie zur NMN-Supplementierung bei DHDDS-bedingten Erkrankungen zu starten“, sagt Dr. Muffels. „Die Patienten werden ein Jahr lang NMN einnehmen und alle drei Monate untersucht. Obwohl ich die USA inzwischen verlassen habe, hoffe ich, dass das Wilhemina Hospital in Utrecht einer der offiziellen Standorte sein wird und ich weiterhin mit diesen Patienten arbeiten kann.“

„Es liegt noch ein langer Weg vor uns, aber es war ermutigend zu sehen, wie gut die Schaffung der Minigehirne uns dabei geholfen hat, das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten nachzuahmen – wir konnten buchstäblich sehen, wie die Gehirne unter dem Mikroskop auseinanderfielen. Wir waren überrascht, wie schnell und wie gut NMN gewirkt hat, und besonders erfreut, weil es weit verbreitet und billig ist und keine bekannten Nebenwirkungen aufweist. Bei einigen Patienten konnte man nach der Behandlung nicht einmal erkennen, dass sie von der DHDDS-Krankheit betroffen waren. Jetzt sind es die ersten vier Patienten.“ Wir haben uns für die Studie angemeldet und freuen uns darauf, ihnen und ihren Familien in Zukunft weiter helfen zu können.“

Der Vorsitzende der Konferenz, Professor Alexandre Reymond, der nicht an der Forschung beteiligt war, sagte: „Diese Studie ist ein perfektes Beispiel dafür, wie schnelle Fortschritte in der genetischen Diagnose zu neuen Behandlungen für seltene Krankheiten führen können. Da seltene Krankheiten wie DHDDS so wenige Menschen betreffen, ist es normalerweise sehr schwierig, das Interesse der Industrie zu wecken. Es ist beeindruckend, dass es einer vereinten Front aus Eltern, Wohltätigkeitsorganisationen und Wissenschaftlern gelungen ist, diese vielversprechende Therapie zu finden, die außerdem kostengünstig und allgemein verfügbar ist.“

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