Mutation im OTULIN-Gen verursacht seltene Hautkrankheit bei Kindern

Ein internationales Forscherteam hat eine genetische Ursache für eine seltene entzündliche Hauterkrankung identifiziert.

Das berichten die Ermittler im Fachjournal Naturimmunologie dass eine Mutation im OTULIN-Gen eine bei Kindern auftretende Pyoderma gangraenosum verursacht, die durch wiederkehrende ulzerierende Hautwunden gekennzeichnet ist. Sie klassifizieren die Erkrankung als neue angeborene Immunitätsstörung (IEI) – eine aus einer Gruppe von mehr als 500 genetischen Störungen, die die Entwicklung oder Funktion des Immunsystems beeinträchtigen.

Die Entdeckung neuartiger IEIs bietet Möglichkeiten zur Analyse der molekularen und zellulären Grundlagen der menschlichen Immunpathologie und kann potenzielle therapeutische Ziele aufdecken.„

Janet Markle, Assistenzprofessorin für Pathologie, Mikrobiologie und Immunologie, Vanderbilt Health

Über Pyoderma gangraenosum ist wenig bekannt und es gibt keine heilenden Behandlungsmöglichkeiten. Es wurde von familiärer Häufung berichtet, aber die genetische Grundlage wurde noch nicht gründlich erforscht, sagte Markle. Ihre Forschungsgruppe und ein Team in den Niederlanden unter der Leitung von András Spaan, MD, PhD, außerordentlicher Professor für Medizinische Mikrobiologie am Universitätsklinikum Utrecht, untersuchten Patienten aus verschiedenen Teilen der Welt mit Pyoderma gangraenosum im Kindesalter.

„Wir haben unabhängig untersucht, ob dieser Zustand möglicherweise eine nicht erkannte IEI darstellt.„Sagte Markle. Mithilfe der Sequenzierung des gesamten Exoms identifizierten die Gruppen dieselbe Mutation in OTULIN, einem Enzym mit weitreichenden Rollen bei der Regulierung von Entzündungen, Zelltod und Immunreaktionen.

Durch einen gemeinsamen ehemaligen Mentor erfuhren sie von der Arbeit des anderen und beschlossen, ihre Kräfte zu bündeln. Die Doktoranden beider Teams, Barathram Swaminathan von der UMC Utrecht und Hwi Gil von Vanderbilt Health, leiteten gemeinsam die experimentelle Arbeit mit unterschiedlichen, sich ergänzenden Ansätzen.

„Die internationale IEI-Forschungsgemeinschaft ist stark vernetzt und kooperativ.“ sagte Spaan, Co-korrespondierender leitender Autor des Naturimmunologie Bericht. „Diese Studie ist das Ergebnis einer äußerst produktiven wissenschaftlichen Zusammenarbeit mit direkter klinischer Auswirkung.“

Um die Wirkung der OTULIN-Mutation zu untersuchen, führten die Forscher Funktionsstudien an Zelllinien und Patientenproben durch und untersuchten Proteininteraktionen, Ubiquitinierungsdynamik (dieser Prozess spielt eine Rolle in mehreren Signalwegen des Immunsystems und wird durch das OTULIN-Enzym reguliert) und zelluläre Reaktionen.

Höhepunkte ihrer Ergebnisse:

• Auf molekularer Ebene entkoppelt die Mutation zwei wichtige OTULIN-Funktionen: seine enzymatische Aktivität, die erhalten bleibt, und seine Interaktion mit einem Ubiquitinierungskomplex, der beeinträchtigt wird.

• Auf immunologischer Ebene zeigten Patientenproben hohe Konzentrationen der entzündungsfördernden Moleküle Interleukin-1beta und TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) sowie eine erhöhte Inflammasom-Aktivierung.

• Auf zellulärer Ebene zeigten die Hautzellen der Patienten eine Akkumulation von linearem Ubiquitin und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber TNF-abhängigem Zelltod.

Die Studie wies auf die TNF-Blockade als potenzielle Therapieoption für Patienten mit OTULIN-bedingtem Pyoderma gangraenosum hin. Die Forscher stellten fest, dass ein Patient, dessen schmerzhafte Hautwunden trotz jahrelanger Behandlung mit unspezifischer entzündungshemmender Therapie resistent waren, erfolgreich mit einer TNF-Blockade behandelt werden konnte.

„Diese Studie ergänzt eine wachsende Zahl von Arbeiten, die die entscheidende Rolle der stark regulierten linearen Ubiquitin-Signalübertragung für die menschliche Gesundheit aufzeigen, und unterstreicht den Wert der Untersuchung seltener genetischer Krankheiten, um grundlegende immunologische Mechanismen aufzudecken.“ sagte Markle.

Swaminathan und Gil, die Doktoranden, die die experimentelle Arbeit geleitet haben, und Sagar Bhattad, MD, von der Abteilung für Pädiatrie am Aster CMI Hospital in Bengalaru, Indien, sind gleichberechtigte Mitwirkende und Co-Erstautoren des Buches Naturimmunologie Bericht. Die Forschung wurde teilweise vom niederländischen Forschungsrat und den US-amerikanischen National Institutes of Health (Zuschüsse R35GM155339 und F31AR082264) unterstützt.

Quellen: