Neuer Biomarker sagt Therapieansprechen bei schwer behandelbaren Krebsarten im Kindesalter voraus

Eine Studie von Forschern der Universität Birmingham hat einen neuen Biomarker für das Ansprechen auf eine bestimmte Krebstherapie bei der Behandlung von Kindern mit Ewing-Sarkom und anderen Tumorarten identifiziert.

Die Studie, bei der es sich um einen Behandlungsarm der Phase I/II innerhalb der eSMART-Studie handelt, wurde an der Cancer Research UK Clinical Trials Unit (CRCTU) mit Gustave Roussy als internationalem Sponsor durchgeführt. Es wurden 70 Patienten rekrutiert, von denen 66 in vier Ländern (Großbritannien, Frankreich, Niederlande und Spanien) behandelt wurden. Alle diese Patienten hatten solide Tumoren, 36 hatten ein Ewing-Sarkom und 34 hatten verschiedene andere Tumorarten, hauptsächlich Sarkomarten und Tumoren des Zentralnervensystems.

Zu den Tumoren der Patienten gehörten das Ewing-Sarkom und andere Krebsarten wie:

• Osteosarkom, eine Art von Knochenkrebs,
• Neuroblastom, ein Tumor, der von der Nebenniere oder der sympathischen Kette ausgeht,
• Rhabdomyosarkom, ein Tumor, der aus dem Weichgewebe entsteht, das der Skelettmuskulatur ähnelt,
• Nephroblastom, ein Tumor der Niere,
• Medulloblastom, ein Tumor des Gehirns, und
• Plexus choroideus-Karzinom, ein viel seltenerer Hirntumor, von dem im Vereinigten Königreich jedes Jahr vier Patienten betroffen sind.

Die Heilungsaussichten für diese Art von Tumoren sinken erheblich auf weniger als 30 %, wenn sich der Krebs ausgebreitet hat oder erneut auftritt. Als die Patienten in eSMART aufgenommen wurden, hatten sie mehrere Rückfälle erlitten, und obwohl die Studie möglicherweise eine gewisse Reaktion hervorruft, war eine Heilung nicht zu erwarten.

Die Forscher wollten herausfinden, ob die Kombination einer niedrigen Dosis Irinotecan (ein häufig bei Krebserkrankungen bei Kindern eingesetztes Chemotherapeutikum) und eines PARP-Inhibitors (ein DNA-Reparaturhemmer, der bei der Behandlung verschiedener Krebsarten bei Erwachsenen eingesetzt wird) bei der Behandlung von Krebserkrankungen bei Kindern verträglich und wirksam wäre. Die Forscher wollten auch untersuchen, ob bei Tumoren mit Veränderungen in den Genen eine besondere Empfindlichkeit besteht, die zu einer fehlerhaften DNA-Reparatur beim Ewing-Sarkom führen kann, einem Krebs, der im Labor nachweislich eine ähnliche fehlerhafte DNA-Reparatur aufweist wie Krebsarten bei Erwachsenen, die auf PARP-Inhibitoren reagieren.

Die Studie ergab, dass 12 Patienten bei den verschiedenen Tumortypen von dieser Therapie profitierten und entweder mit einer teilweisen oder vollständigen Schrumpfung des Tumors reagierten oder eine stabile Erkrankung über mehr als sechs Monate zeigten. Wichtig ist, dass Genveränderungen, die eine fehlerhafte DNA-Reparatur oder ein Ewing-Sarkom selbst vorhersagten, keinen Nutzen aus der Therapie vorhersagten.

Entscheidend ist jedoch, dass die retrospektive Analyse der Tumoren der Patienten, die davon profitierten, und der Tumoren der verbleibenden 49 Patienten ohne Nutzen ergab, dass eine bestimmte Veränderung des Tumorgenoms, die Aneuploidie genannt wird, bei allen Patienten unterschiedlich verteilt war, wobei die Patienten, deren Krebserkrankungen einen hohen Aneuploidie-Score aufwiesen, mit deutlich größerer Wahrscheinlichkeit von der Therapie profitierten.

Diese Studie stellt einen großen Durchbruch in der pädiatrischen Onkologie dar, da sie einen potenziellen Fahrplan für die Personalisierung der Behandlung einiger der am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten im Kindesalter liefert.

Die Wirkung dieser Studie liegt in ihrem Potenzial, die Herangehensweise von Ärzten an die Behandlung von Kindern mit rezidivierten Hochrisikokrebserkrankungen zu verändern. Ärzte können nun möglicherweise im Voraus feststellen, ob fortschrittliche Therapien – insbesondere PARP-Hemmer – für ein bestimmtes Kind wirksam sind.“

Dr. Louise Hopkins, Leiterin des Studienmanagementteams für das Kinderkrebsstudienteam der Clinical Trials Unit von Cancer Research UK

Dr. Susanne Gatz, außerordentliche klinische Professorin für pädiatrische Onkologie in der Abteilung für Krebs- und Genomwissenschaften der Universität Birmingham, sagte: „Das sind wirklich aufregende Daten, und wir sind allen Patienten und Familien dankbar, die sich für diese Studie angemeldet haben.“

„Während die Behandlung mit spezifischen DNA-Reparaturinhibitoren wie PARP-Inhibitoren bei bestimmten Krebsarten bei Erwachsenen mit spezifischen Genveränderungen als Teil der Standardbehandlung vollständig etabliert ist, haben wir solche spezifischen Krebsgruppen bei pädiatrischem Krebs noch nicht identifiziert.“

„Die Identifizierung eines hohen Aneuploidie-Scores als potenzieller Biomarker für den Nutzen von DNA-Reparatur-Inhibitor-Studien bei Krebserkrankungen bei Kindern könnte eine solche spezifische Krebsgruppe identifizieren. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu sehen, ob dieser Befund auf andere DNA-Reparatur-Inhibitor-Studien übertragen werden kann, und um den Zusammenhang zwischen einem hohen Aneuploidie-Score und dem Behandlungsnutzen besser zu verstehen.“

Dies ist das erste Mal, dass der Aneuploidie-Score in einer pädiatrischen Krebsstudie mit dem Ansprechen auf die Therapie in Verbindung gebracht wurde. Der hohe Wert korrelierte nicht mit bestimmten Tumortypen, sondern mit dem Nutzen dieser spezifischen Therapie, was darauf hindeutet, dass sich ein hoher Aneuploidie-Wert möglicherweise als Biomarker für den Nutzen anderer DNA-Reparatur-Inhibitor-Studien bei Kinderkrebs erweisen könnte. Das Team hofft, dass dieser hohe Aneuploidie-Score ein breiter anwendbarer Biomarker sein könnte, nicht nur für Krebs bei Kindern, sondern auch für Studien zu Krebserkrankungen bei Erwachsenen.

Quellen: