Neues 3D-Organoidmodell bringt Forschung und Behandlung von pädiatrischen Gliomen voran

Es wurde ein dreidimensionales experimentelles System entwickelt, um die Reaktion auf Medikamente bei niedriggradigen Gliomen zu untersuchen, einem Tumor des Zentralnervensystems, der häufig bei Kindern auftritt. Das von der Universität Trient, dem Kinderkrankenhaus Bambino Gesù und der Universität Sapienza Rom entwickelte Projekt ist ein Durchbruch bei der Erforschung, dem Verständnis und der Behandlung der Krankheit. Die Ergebnisse wurden gerade in der internationalen Fachzeitschrift veröffentlicht Molekularer Krebs.

Gliom ist ein Tumor des Zentralnervensystems, der aus Gliazellen entsteht, die Neuronen im Gehirn unterstützen. Bei den weniger aggressiven, langsam fortschreitenden Formen kommen Gliome häufig bei Kindern und Jugendlichen vor. Allein Gliatumoren machen fast 40 % aller Tumoren des Zentralnervensystems aus. Niedriggradige Gliome sind weniger aggressiv als andere, aber biologisch immer noch schwer zu interpretieren.

Die wissenschaftliche Gemeinschaft ist bestrebt, die zahlreichen Schattenseiten der Krankheit Schritt für Schritt zu verstehen und gezieltere und wirksamere Behandlungen zu entwickeln. Die Ergebnisse dieser italienischen Studie wurden gerade in der internationalen Fachzeitschrift veröffentlicht Molekularer Krebssind ein Fortschritt in der Forschung, um den Beginn, den Verlauf und die Mechanismen, die dem Fortschreiten der Krankheit zugrunde liegen, besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Die Forscher haben sich insbesondere auf den Versuch konzentriert, die Heterogenität niedriggradiger pädiatrischer Gliome in einem experimentellen System zu reproduzieren. Zu diesem Zweck wurden bereits Organoide des menschlichen Vorderhirns, dem vordersten und am weitesten entwickelten Teil des Gehirns, entwickelt. Organoide sind dreidimensionale Zellkulturen, Miniaturstrukturen, die menschliche Organe zumindest teilweise nachbilden. In diesem Fall versuchte das Forscherteam, den zu untersuchenden Teil des Gehirns im Labor nachzubilden, um die Krankheit besser zu verstehen. Die Organoide ermöglichen es, die Krankheit im Vergleich zu einschichtigen Zellkulturen in einer etwas realistischeren Umgebung zu beobachten und das Medikamentenscreening vor der Durchführung klinischer Studien mit Patienten zu verbessern. Die Forschergruppe hat daher Organoide aus pluripotenten Stammzellen entwickelt, die in nahezu alle Zelltypen des Körpers differenzieren können, und daraus den Tumor entwickelt.

Luca Tiberi, Professor der Abteilung für Zell-, Computer- und Integrative Biologie der Universität Trient und Leiter des Armenise Harvard Laboratory of Brain Disorders and Cancer an der Cibio-Abteilung, berichtet: „In der Studie schaffen wir ein System, in dem wir niedriggradige Tumoren untersuchen können. Der Weg, den wir eingeschlagen haben, basiert auf Organoiden, die wir im Labor aus pluripotenten Zellen erzeugen. Sobald wir die Gehirnorganoide erzeugt haben, machen wir sie an Gliomen erkrankt.“ Er fährt fort: „In diesen Organoiden können wir einige Merkmale der Entwicklung sowohl des menschlichen Gehirns unter normalen Bedingungen als auch des Glioms nachbilden, um verschiedene wichtige Phasen zu untersuchen. Organoide haben jedoch immer noch erhebliche Einschränkungen, da sie kein Immunsystem, kein Gefäßsystem, keinen Stoffwechsel haben und nicht mit einem vollständigen Organismus verbunden sind. Insbesondere Blutgefäße sind nicht nur für den Transport von Nährstoffen und Sauerstoff unerlässlich, sondern auch für die Etablierung metabolischer und zellulärer Wechselwirkungen, die für die Entwicklung des Tumors entscheidend sind. Insgesamt sind diese Lücken hindern uns daran, die verschiedenen Beiträge zur Tumorentstehung und zum Tumorwachstum sowie die Reaktion des Tumors auf äußere Reize zu untersuchen. Ohne alle Komponenten bieten Organoide nur eine teilweise Darstellung der Gliombiologie und ihrer Mechanismen.

Von entscheidender Bedeutung war die Beteiligung des Kinderkrankenhauses Bambino Gesù an der molekularen und epigenetischen Charakterisierung der Systeme sowie an der Untersuchung der Reaktion auf Medikamente, wodurch die Verbindung zwischen experimenteller Forschung und klinischer Praxis gestärkt wurde.

Diese experimentellen Studiensysteme stellen einen grundlegenden Schritt hin zu zuverlässigeren präklinischen Systemen für pädiatrische Tumoren dar. Wir haben gezeigt, dass Organoide die molekularen Eigenschaften von niedriggradigen Gliomen im Vergleich zu Zellen in einschichtiger Kultur etwas originalgetreuer wiedergeben und den Tumoren der Patienten ähnlicher sind.“ Miele unterstreicht auch den translationalen Wert der Arbeit: „Die Möglichkeit, molekulare Profile wie DNA-Methylierung und Genexpression in die Untersuchung der Arzneimittelreaktion zu integrieren, macht diese Systeme für die präklinische Forschung besonders wichtig.“ Tatsächlich ermöglichen sie es uns, die Wirksamkeit von Behandlungen vor ihrem experimentellen Einsatz in Patientenstudien genauer zu bewerten.“ Sie fügt hinzu: „Sie können die Auswahl therapeutischer Strategien verbessern und zur Entwicklung gezielterer Ansätze beitragen, insbesondere bei Krebserkrankungen wie niedriggradigen pädiatrischen Gliomen, für die bisher nur begrenzte experimentelle Systeme zur Verfügung standen.“

Evelina Miele von der Abteilung für Onkohämatologie, Zelltherapie, Gentherapien und hämatopoetische Transplantation

„Die Universität Sapienza in Rom trug zu der Studie bei, indem sie gezielte experimentelle Strategien auswählte und das immunhistochemische Profil der Modelle charakterisierte, d. h. indem sie die von Krebszellen exprimierten Proteine ​​im Detail untersuchte“, erklärt Elisabetta Ferretti, Professorin der Abteilung für experimentelle Medizin der Universität Sapienza. „Es war eine echte Teamleistung mit Kollegen aus der Abteilung für radiologische, onkologische und anatomisch-pathologische Wissenschaften, die seit Jahren an Hirntumoren arbeiten und dabei der Arbeit unseres gemeinsamen Mentors und Inspirators, Professor Felice Giangaspero, folgen, der den Grundstein für unsere laufende Forschung legte. Wir freuen uns sehr, bei der Entwicklung experimenteller Systeme für die Untersuchung niedriggradiger pädiatrischer Gliome geholfen zu haben, die dazu beitragen werden, diese Krankheit besser zu verstehen und zukünftige Therapien zu leiten.“

Ziel ist es, die aktuellen Grenzen von Organoiden zu überwinden. „Unsere Arbeit legt den Grundstein für Plattformen, die die Heterogenität der Patienten und ihre Reaktionen auf Behandlungen im Laufe der Zeit immer repräsentativer darstellen“, schließt Tiberi. „Der Horizont für uns besteht nun darin, aus physiologischer und klinischer Sicht immer zuverlässigere experimentelle Systeme für die Forschung an pädiatrischen Gliomen zu entwickeln.“

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