Wissenschaftler untersuchen die Rückfallursache bei aggressiven Hirntumoren im Kindesalter

Das Wiederauftreten von Krebs zu verhindern, ist das Ziel einer neuen Forschung des MUSC Hollings Cancer Center, wo Wissenschaftler auf Zellen abzielen, die das Wiederauftreten eines aggressiven Hirntumors bei Kindern begünstigen.

Bei den meisten Kindern mit der Diagnose Medulloblastom, dem häufigsten bösartigen Hirntumor bei Kindern, sind die Überlebensraten ermutigend. Aber für eine Untergruppe ist die Remission nicht das Ende der Geschichte. Bei etwa 30 % der Patienten kommt es zu einem Wiederauftreten des Krebses, und wenn dies der Fall ist, sind die Folgen oft verheerend.

„Sobald der Tumor zurückkommt, liegt das Langzeitüberleben nahe bei Null“, sagte Jezabel Rodriguez Blanco, Ph.D., die zwei Anstellungen bei Hollings und dem Darby Children’s Research Institute am MUSC innehat. „Das ist die Gruppe, der wir mit dieser Forschung helfen wollen.“

In einer in Cell Death & Disease veröffentlichten Studie identifizierten Forscher unter der Leitung von Blanco einen möglichen Weg, Rückfälle bei Medulloblastomen zu reduzieren, indem sie auf die Tumorzellen abzielen, die die Behandlung am wahrscheinlichsten überleben und das Nachwachsen fördern.

Den Wurzeln des Rückfalls auf den Grund gehen

Die Forschung konzentriert sich auf eine kleine, aber leistungsstarke Gruppe von Tumorzellen, die sich selbst erneuern können. Im Gegensatz zum Rest des Tumors teilen sich diese Zellen langsamer und nutzen unterschiedliche biologische Wege, wodurch sie Standardbehandlungen entgehen und das Wachstum neuer Tumore fördern können.

Diese Zellen sind therapieresistent. Sie teilen sich nicht so stark, weshalb viele Behandlungen sie übersehen. Aber sie sind es, die dafür sorgen, dass der Tumor zurückkommt.“

Jezabel Rodriguez Blanco, Ph.D., MUSC

Diese Dynamik erklärt eine anhaltende Herausforderung bei der Behandlung von Medulloblastomen. Durch Behandlungen können Tumore zunächst verkleinert werden, doch dann kehrt der Krebs zurück – oft aggressiver.

Um dieses Problem anzugehen, testete das Team eine erweiterte Strategie. Anstatt nur auf das Tumorwachstum abzuzielen, wollten sie auch die Signale stören, die diese Rückfall-treibenden Zellen unterstützen.

Sie konzentrierten sich auf ein Protein namens CK1α, das zwei wichtige Krebssignalwege reguliert:

• Gliom-assoziiertes Onkogen-Homolog (GLI), verbunden mit Tumorwachstum.
• Wingless-Related Integration Site (WNT), die die Selbsterneuerung des Tumors unterstützt.

Diese Arbeit baut auf früheren Untersuchungen von Blanco auf und zeigt, dass die GLI-Hemmung das Tumorwachstum verlangsamen und das Risiko eines Rückfalls verringern kann. In dieser neuen Studie testeten die Forscher Pyrvinium, ein von der Food and Drug Administration zugelassenes Medikament mit neuem Potenzial in der Krebsforschung aufgrund seiner Fähigkeit, GLI zu blockieren.

Durch die Aktivierung von CK1α unterdrückte Pyrvinium die GLI-Signalwege und schwächte somit das Tumorwachstum ab. Pyrvinium zielte auch auf die WNT-gesteuerte Selbsterneuerung ab, was einen Vorteil gegenüber anderen GLI-Targeting-Ansätzen verschaffte. In präklinischen Modellen blockierte Pyrvinium die Selbsterneuerung des Medulloblastoms, wodurch die Zeit bis zum Rückfall verlängert und das Gesamtrisiko eines Rückfalls verringert wurde.

Diese doppelte Ausrichtung macht den Ansatz möglicherweise effektiver.

„Krebszellen können sehr gut entkommen, wenn man nur einen Weg einschlägt“, erklärte Blanco. „Wenn Sie beide treffen, haben Sie eine bessere Chance, diese Flucht zu verhindern.“

Im Vergleich dazu führen Behandlungen, die nur auf einen Signalweg abzielen, zunächst oft zum Schrumpfen von Tumoren, verfehlen jedoch die Zellen, die das erneute Wachstum vorantreiben. Dies erklärt, warum sie bei manchen Patienten keine dauerhaften Ergebnisse lieferten. Der neue Ansatz bietet möglicherweise einen Workaround, indem er dieselbe Biologie über einen anderen Mechanismus angreift.

Vielversprechende – aber frühe – Fortschritte

Trotz ermutigender Ergebnisse betonte Blanco, dass sich die Arbeit noch in einem frühen Stadium befinde.

„Das funktioniert in unseren Modellen sehr gut“, sagte sie. „Aber es ist noch ein langer Weg, bis daraus eine Behandlung für Patienten wird.“

Eine große Hürde ist die Lieferung. Pyrvinium passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres, was seinen direkten Einsatz bei Hirntumoren einschränkt. Um dieses Problem anzugehen, testete das Team eine modifizierte Version des Medikaments, die das Gehirn erreichen kann, mit vielversprechenden Ergebnissen in präklinischen Modellen. Der nächste Schritt besteht darin, die Verbindung zu entwickeln und zu verfeinern, um sicherzustellen, dass sie für die Anwendung bei Kindern wirksam und sicher ist.

Bei jungen Patienten mit Medulloblastom reichen die Auswirkungen über das Überleben hinaus bis zum Leben nach der Behandlung. Aktuelle Therapien können dauerhafte Auswirkungen haben, von Entwicklungsstörungen bis hin zu einem erhöhten Risiko für zukünftige Krebserkrankungen.

„Wir passen Krebsbehandlungen für Erwachsene oft an Kinder an. Aber Tumore bei Kindern sind anders und die langfristigen Nebenwirkungen können schwerwiegend sein“, sagte Blanco. „Besonders für Familien, deren Kinder einen Rückfall erleiden, könnte der Einsatz nicht höher sein.“

Durch die Verlagerung des Fokus auf die Zellen, die das Wiederauftreten auslösen, weist die Forschung eine neue Richtung auf – eine, die nicht nur darauf abzielt, Tumore zu verkleinern, sondern auch deren Wiederauftreten zu verhindern.

„Hier geht es darum, die Wurzel des Rückfalls zu bekämpfen“, sagte sie. „Wenn uns das gelingt, haben wir eine echte Chance, die Ergebnisse für diese Kinder zu ändern.“

Quellen: