Ein verborgener Immunpfad könnte erklären, warum die Alzheimer-Entzündung anhält

Ein neu identifizierter epigenetischer Weg zeigt, wie überaktive Mikroglia Gehirnentzündungen bei Alzheimer unterstützen können, was darauf hindeutet, dass KAT7 ein potenzielles Ziel für zukünftige Therapien ist.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Neuron legt nahe, dass KAT7, ein Histon-Acetyltransferase-Protein, durch veränderte mikrogliale Immunsignale zur Gehirnentzündung bei der Alzheimer-Krankheit (AD) beitragen kann.

Das Gehirn enthält Immunzellen, sogenannte Mikroglia. Diese Zellen halten das Gehirn unter normalen Bedingungen gesund. KAT7 fördert die entzündungsfördernde Mikroglia-Aktivierung über mitochondriale Immunsignale und löst dadurch eine Gehirnentzündung aus.

Zur Unterstützung dieser Beobachtungen reduzierte die Blockierung der KAT7-Aktivität oder die selektive Löschung von KAT7 in Mikroglia die Entzündung und verbesserte die synaptische Plastizität und kognitive Leistung in Mausmodellen. Wenn sich dies in nachfolgenden präklinischen Studien und klinischen Tests bestätigt, könnten neuartige Strategien gegen KAT7 die Alzheimer-Ergebnisse verbessern.

AD ist nach wie vor weltweit der Hauptverursacher von Demenz. In AD-Gehirnen bilden sich giftige Amyloid- und Tau-Proteine. Herkömmliche Methoden zielen auf diese Proteine ​​ab, um die Symptome zu verbessern, der klinische Nutzen solcher Strategien ist jedoch bescheiden.

Wissenschaftler erforschen derzeit andere Mechanismen, die zur Alzheimer-Krankheit beitragen. Sie stellen zunehmend fest, dass eine veränderte Mikroglia-Aktivität Immunreaktionen auslösen kann, die mit mitochondrialem Stress, der Freisetzung mitochondrialer DNA und einer Verschlechterung der Gehirnentzündung bei Menschen mit AD verbunden sind.

Neue Strategien werden entwickelt und getestet, um auf solche Mechanismen abzuzielen und so den Pflegestandard und die Lebensqualität von Menschen mit AD zu verbessern.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob KAT7 zu den entzündlichen Prozessen beiträgt, die dem kognitiven Rückgang bei AD-Patienten zugrunde liegen. Sie verwendeten Mausmodelle und erhielten postmortale Gehirnproben von Menschen mit AD zur Analyse. Sie verwendeten auch genetisch veränderte Mäuse, um zu testen, ob die Blockierung von KAT7 AD-ähnliche Pathologien und kognitive Defizite verbessern könnte.

Das Team verglich normale Mikroglia mit Mikroglia ohne das KAT7-Gen. Mithilfe mehrerer Laboruntersuchungen maßen sie Veränderungen im Proteingehalt, in der Genaktivität, in der Immunsignalisierung sowie in der Produktion und Freisetzung von mitochondrialer Desoxyribonukleinsäure (mtDNA). Sie führten Techniken wie Ribonukleinsäuresequenzierung (RNA-seq), Einzelzell-RNA-seq (scRNA-seq) und quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) durch, um Veränderungen in der Genexpression zu überwachen.

Die Forscher nutzten außerdem spezielle Techniken, um Histonmodifikationen im gesamten Genom zu identifizieren. Western-Blot-Tests, Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assays (ELISA) und Immunfluoreszenzfärbung halfen dem Team bei der Überwachung des Proteinspiegels.

Das Team behandelte einige Zellen und Mäuse zusätzlich mit WM-3835, einem experimentellen Medikament, das die KAT7-Aktivität blockiert. Dies half ihnen bei der Untersuchung, ob die KAT7-Hemmung die AD-Ergebnisse verbessern könnte.

Die Forscher untersuchten die Auswirkungen der KAT7-Blockade auf die Ansammlung von Amyloid, Plaques, die Aktivität von Mikrogliazellen, Immunwege und die Kommunikation zwischen verschiedenen Zellen im Gehirn. Um die Auswirkungen auf kognitive Funktionen wie Lernen und Gedächtnis zu untersuchen, führten sie Verhaltensaufgaben, einschließlich des Morris-Wasserlabyrinths, in Mausmodellen durch.

Ergebnisse

Das Team fand eine erhöhte Aktivität des KAT7-Signalwegs in AD-Mausmodellen und Gehirnproben von Menschen mit AD, was darauf hindeutet, dass KAT7 an krankheitsbedingten Entzündungen beteiligt ist.

Bei Mäusen waren Kat7 und mehrere Komponenten des KAT7-Komplexes in Mikroglia erhöht; In menschlichen AD-Proben waren KAT7-assoziierte Gerüstproteine ​​und die Histonmarkierung H3K14ac erhöht, während die KAT7-Genexpression selbst nicht deutlich erhöht war. Sie beobachteten auch, dass KAT7 die Expression von Cytidin/Uridinmonophosphatkinase 2 (CMPK2) erhöht.

Eine erhöhte CMPK2-Expression fördert die Produktion von mtDNA in den Mitochondrien und deren Freisetzung in das Zytosol. Dieses Austreten von mtDNA aus den Mitochondrien aktiviert angeborene Immunwege in Mikroglia.

Infolgedessen kommt es zu einer Reihe von Entzündungsreaktionen, an denen der zyklische GMP-AMP-Synthase-Stimulator der Interferon-Gene (cGAS-STING) und das NACHT-, LRR- und PYD-Domänen enthaltende Protein 3 (NLRP3) beteiligt sind. Beides fördert Entzündungen, die die Gehirnzellen zusätzlich schädigen. KAT7 fungiert daher als epigenetischer Regulator, der Mikroglia in einem überaktiven Zustand hält. Eine veränderte mikrogliale Immunsignalisierung fördert Entzündungen im Gehirn.

Die Blockade und Entfernung von KAT7 bestätigte diese Ergebnisse. Als die Forscher KAT7 entweder aus Mikroglia entfernten oder es mit WM-3835 blockierten, verringerte sich die Gehirnentzündung. Die Behandlung reduzierte zusätzlich die Belastung durch Aβ-Plaques und verbesserte die synaptische Plastizität zwischen Gehirnzellen.

Diese Effekte verbesserten letztendlich das Gedächtnis und das Lernen bei AD-Mäusen. Mit anderen Worten: KAT7 trägt dazu bei, das Immunsystem des Gehirns im „Angriffsmodus“ zu halten. Wenn Wissenschaftler Strategien entwickeln, um KAT7 effektiv zu blockieren, könnten sie Gehirnentzündungen verringern und die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern, zumindest in Tiermodellen.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse legen nahe, dass die KAT7-Aktivität zu der in AD-Gehirnen beobachteten Entzündung beiträgt, indem sie die mtDNA-Synthese und Freisetzung in das Zytosol fördert, wo sie mikrogliale Immunantworten auslöst. Die Entwicklung von KAT7-Hemmungsstrategien könnte daher dazu beitragen, Gehirnentzündungen zu reduzieren, indem sie die Mikroglia-Aktivität unter Kontrolle halten.

Solche Behandlungen könnten die Wirksamkeit der Behandlung verbessern, indem sie über Mechanismen, die auf Amyloid- und Tau-Proteine ​​abzielen, hinausgehen und den Fokus auf andere Mechanismen verlagern, die zur Gehirnentzündung bei AD beitragen können.

Da KAT7 auch mit Alterung und Zellalterung zusammenhängt, könnte die Hemmung von KAT7 für neurodegenerative Erkrankungen mit chronischen Entzündungen von größerer Bedeutung sein, auch wenn diese Möglichkeit spekulativ bleibt.

Obwohl die Ergebnisse ermutigend sind, handelt es sich hierbei um eine vorläufige Untersuchung. Die Ergebnisse wurden hauptsächlich aus Mausmodellen abgeleitet, insbesondere dem 5×FAD-Modell, das eine robuste Amyloid-Pathologie entwickelt, aber die Tau-Pathologie oder die Komplexität der menschlichen AD nicht vollständig erfasst.

Wissenschaftler müssen die Strategie in weiteren Tauopathie-, Mischpathologie- und anderen fortgeschrittenen Krankheitsmodellen testen, um die biologischen Mechanismen, die der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen, besser widerzuspiegeln. Wenn groß angelegte Humanstudien schließlich die Wirksamkeit und Sicherheit von auf KAT7 ausgerichteten Behandlungen bestätigen, könnte dieser Ansatz einen neuen Weg zum Testen bieten, ob die gezielte Behandlung von Neuroinflammationen die Ergebnisse im Zusammenhang mit AD verbessert.

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Quellen: