Forscher der Tufts University nutzen KI und maschinelles Lernen, um potenzielle Schmalbandantibiotika zur Vorbeugung und Behandlung der Lyme-Borreliose schneller zu identifizieren, dank einer großzügigen Spende eines Absolventen, die ihren Zeitplan um zwei bis drei Jahre verkürzte.
Die Arbeit hat bereits mehrere hundert einzigartige Verbindungen identifiziert, die tödlich sind Borrelia burgdorferidas Bakterium, das die Lyme-Borreliose verursacht, während andere Bakterien unbeeinträchtigt bleiben. Die Entwicklung eines solchen Schmalspektrum-Antibiotikums ist von entscheidender Bedeutung, um zu verhindern, dass ein Medikament, das Lyme-Bakterien abtöten könnte, auch hilfreiche Bakterien im Mikrobiom des Körpers abtötet oder zu Arzneimittelresistenzen führt.
Die Schenkung hat es Forschern nun ermöglicht, erhebliche zusätzliche Mittel von den National Institutes of Health (NIH) und privaten Stiftungen zu gewinnen, um ihre Bemühungen auszuweiten.
Ohne die anonyme Schenkung wären diese Bemühungen möglicherweise nie in Gang gekommen oder wären viel langsamer vorangekommen. Das NIH neigt nicht dazu, Pilotprojekte zu finanzieren – es möchte Ideen, für die bereits Daten vorliegen, die darauf hindeuten, dass größere Investitionen zum Erfolg führen werden. Diese Finanzierung ermöglichte es uns, diesen Proof of Concept zu erhalten.“
Linden Hu, Paul und Elaine Chervinsky Professorin für Immunologie an der Tufts University School of Medicine und Co-Direktorin der Tufts Lyme Disease Initiative
Die Lyme-Borreliose, die durch den Biss einer Hirschzecke verursacht wird, betrifft jedes Jahr etwa 475.000 Menschen in den USA, vor allem in den Nordost- und Mittelatlantikstaaten, im oberen Mittleren Westen und an der Westküste in Nordkalifornien, Oregon und Washington. Während die meisten Fälle mit einer Antibiotikakur erfolgreich behandelt werden können, entwickeln etwa 10–20 % der Infizierten Symptome wie Müdigkeit, „Gehirnnebel“ sowie Gelenk- und Muskelschmerzen, die noch Monate bis Jahre nach Ende der Antibiotikabehandlung anhalten.
Forscher suchen nach Möglichkeiten, der Lyme-Borreliose und dem Post-Treatment-Lyme-Borreliose-Syndrom (PTLDS) vorzubeugen. Ein solcher Weg besteht darin, neue Arten von Antibiotika zu identifizieren, die von Menschen, die in Gebieten leben, in denen die Krankheit endemisch ist, präventiv eingenommen werden könnten, ähnlich wie Menschen Malariamedikamente einnehmen, wenn sie in Gebiete reisen oder dort leben, in denen Malaria weit verbreitet ist.
Ziel ist es, Antibiotika mit schmalem Wirkungsspektrum zu finden, die töten B. burgdorferi töten aber keine anderen häufigen schädlichen Bakterien ab, wie z E. coli oder Staphylococcus aureus, und beeinträchtigen nicht die „guten“ Bakterien, die Teil unserer normalen Flora sind. Breitbandantibiotika, die mehrere Organismen abtöten, bergen das Risiko einer Arzneimittelresistenz, wenn sie von einer großen Anzahl von Menschen über einen längeren Zeitraum eingenommen werden.
Unter der Leitung von Hu und Maha Farhat, außerordentlicher Professor für Bioinformatik an der Harvard University, wurden 60.000 bestehende Verbindungen untersucht, um festzustellen, welche die Lyme-Borreliose-Bakterien abtöten können. Diejenigen, die vielversprechend aussahen, wurden dann einer Gegenprüfung unterzogen, um sicherzustellen, dass sie nur töteten B. burgdorferi.
Dieses traditionelle Screening-Verfahren für Verbindungen ist teuer und erfordert, dass jedes Molekül mit einer Bakterienprobe in ein Reagenzglas oder eine Vertiefung gegeben wird und untersucht wird, welches, falls vorhanden, die Bakterien abtötet. Das Screening von 60.000 Verbindungen ergab mehrere Hundert, die gegen B. burgdorferi wirksam sind, von denen sich wahrscheinlich nur eine Handvoll als lohnenswert erweisen wird.
Entwicklung neuer Medikamente
Basierend auf diesen ersten Screenings entwickelten die Forscher dann KI-Modelle, die einen großen Teil der geschätzten 1 x 1060 Verbindungen (das ist 1 gefolgt von 60 Nullen) im arzneimittelähnlichen chemischen Raum viel schneller und effizienter – und zu weitaus geringeren Kosten – durchkämmen könnten, um zusätzliche potenzielle Verbindungen zu identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit gegen die Lyme-Bakterien wirksam sind.
Darüber hinaus nutzt Farhats Team die Informationen, um chemische Verbindungen zu entwickeln, die auf der Grundlage ihrer ersten Untersuchungen gegen die Lyme-Bakterien (und nur Lyme-Borreliose) wirksam sein „sollten“. Dazu bauen sie ein generatives Modell auf, das sich jeden Molekültyp „vorstellen“ kann, der in der Lage ist, die Lyme-Bakterien abzutöten.
Dies ermöglichte es dem Team, technische Verbindungen zu entwickeln, die zusätzliche vorteilhafte Eigenschaften aufweisen. Sie scheinen beispielsweise die Lyme-Bakterien effektiver abzutöten, sind weniger toxisch oder können beispielsweise oral eingenommen werden.
Der KI-Prozess ist prädiktiv und liegt nicht immer richtig, aber er trägt dazu bei, das Feld der Verbindungen, die es wert sind, weiter getestet zu werden, viel schneller und kostengünstiger einzugrenzen, sagt Hu.
Vom Proof of Concept bis hin zu mehr Finanzierung
Zusammen mit Bree Aldridge, Professorin an der School of Medicine und der School of Engineering, und Trever Smith II, wissenschaftlicher Assistenzprofessor an der School of Medicine, wurden Hu und Farhat kürzlich durch ein NIH-Stipendium finanziert, um ihre Bemühungen weiter zu verfeinern, weitere Verbindungen zu testen und weitere potenzielle Verbindungen zu entwickeln, die zur Vorbeugung und Behandlung der Lyme-Borreliose eingesetzt werden könnten. Sie werden auch sehen, ob sie herausfinden können, wie und warum die Medikamente, die die Lyme-Bakterien abtöten, erfolgreich Lyme – und nur Lyme – angreifen.
Aldridges Forschung konzentrierte sich zuvor auf das Tuberkulosebakterium und umfasste die Entwicklung eines KI-gestützten Tools namens DECIPHAER, das dabei hilft, genau zu bestimmen, wie Bakterien durch Antibiotika abgetötet werden. DECIPHAER wird eine Schlüsselrolle in der neuen Lyme-Forschung spielen.
„Eine Verbindung kann Bakterienzellen abtöten, indem sie auf verschiedene wichtige Zellfunktionen abzielt, beispielsweise auf ihre Fähigkeit, eine Zellwand, Proteine oder Energie zu produzieren“, erklärt Aldridge. „Wir wollen verstehen, wie jede Verbindung tatsächlich Bakterien abtötet, und wir können dies mithilfe des sogenannten morphologischen Profilings tun, bei dem wir Bilder von Zellen machen, nachdem sie mit einer Verbindung behandelt wurden, und sehen, wie ihre Zellen auseinanderfielen.“
„Es ist ein ‚Schuld durch Assoziation‘-Algorithmus“, sagt sie. „Wenn also eine neue Verbindung dazu führt, dass Zellen auf die gleiche physikalische Weise zerfallen oder absterben wie ein auf die Zellwand wirkendes Mittel, dann gehen wir davon aus, dass die neue Verbindung auch ein auf die Zellwand wirkendes Mittel ist. Wir sind nicht das erste Team, das diese Idee nutzt, aber wir freuen uns, dass wir mit DECIPHAER nun einen Multi-Omics-Ansatz einbringen können, um spezifischere mechanistische Details zu erfahren.“
DECIPHAER verknüpft diese Details, um genauere Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie die Verbindungen die Zellen beeinflussen und warum die Bakterien genau sterben. Es sagt die molekulare Wirkung einer Verbindung allein anhand von Bildern voraus und zeigt, wie die Verbindungen unter verschiedenen Bedingungen oder in unterschiedlichen Kombinationen wirken.
Diese Informationen wiederum können potenziell dazu genutzt werden, noch wirksamere Medikamente zur Vorbeugung und Behandlung der Lyme-Borreliose zu identifizieren und zu entwickeln.
Schwächen im Genom
Die Unterstützung des Spenders hat auch Peter Gwynnes Forschung dabei geholfen, Schwachstellen im Lyme-Borreliose-Genom aufzudecken, die ausgenutzt werden können, indem ermittelt wird, welche Teile lebenswichtige Funktionen des Organismus steuern und durch vorhandene Verbindungen gestört werden könnten.
„Wenn man sich das Genom wie eine U-Bahn-Karte vorstellt, haben die meisten Bakterien relativ große Genome mit mehreren Signalwegen, die zur Steuerung lebenswichtiger biologischer Funktionen genutzt werden“, erklärt Gwynne, wissenschaftliche Assistenzprofessorin in der Abteilung für Molekularbiologie und Mikrobiologie der School of Medicine. „Wenn ein Medikament einen Weg angreift und unterbricht, haben diese Bakterien einen Ersatzweg, den sie nutzen können, um diese lebenswichtige Funktion zu erfüllen, ähnlich wie ein großes U-Bahn-System mehrere Möglichkeiten hat, von einem Ziel zum anderen zu gelangen, wenn eine Strecke ausfällt.“
Im Gegensatz dazu haben die Lyme-Bakterien ein kleines Genom und scheinen über keine Backups oder bestenfalls über eine begrenzte Anzahl von Backup-Pfaden für kritische Funktionen zu verfügen. „Das heißt, wenn wir Verbindungen identifizieren können, die einen kritischen Weg unterbrechen, haben die Bakterien keine Unterstützung und wir können die Lyme-Bakterien abtöten“, fügt Gwynne hinzu.
Mit der Spende des Spenders wurde das Screening Tausender Verbindungen finanziert, um eine Handvoll vielversprechender Medikamentenkandidaten zu identifizieren, die einige dieser Engpässe angreifen können. Neue Fördermittel der Bay Area Lyme Foundation (BALF) fördern nun die Bemühungen von Gwynne und Kollegen, und er wird auch KI-Computermodelle einsetzen, um den Screening-Prozess zu beschleunigen.
Spender sind für die Pilotforschung von entscheidender Bedeutung
„Erhebliche finanzielle Unterstützung durch Einzelpersonen ist für eine solche Forschung im Frühstadium unglaublich wichtig“, sagt Hu. „Damit können wir nachweisen, dass eine Idee eine Finanzierung durch die Bundesregierung und andere Stiftungen wert ist. Es hilft uns, talentierte Leute wie Bree Aldridge und Maha Farhat anzuziehen, die vielleicht nicht in einem Bereich wie der Lyme-Borreliose arbeiten, aber zusammengebracht werden können, um uns zu helfen, weil dafür Fördermittel zur Verfügung stehen.“
Insbesondere diese Gabe ermöglichte es dem Team, in sechs Monaten etwas zu schaffen, was sonst zwei bis drei Jahre gedauert hätte, schätzt Hu. Da die Forscher in einer Zeit, in der sich Veränderungen in der KI und beim maschinellen Lernen so schnell vollziehen, schnell vorankommen konnten, waren ihre Vorschläge für zusätzliche Mittel zum Zeitpunkt ihrer Einreichung noch auf dem neuesten Stand, was die Möglichkeit, zusätzliche finanzielle Unterstützung zu erhalten, erhöhte.
„Als Forscher laufen wir Gefahr, bei der Nutzung des Potenzials der KI ins Hintertreffen zu geraten, wenn wir nicht so schnell vorankommen wie der Bereich der künstlichen Intelligenz“, fügt Hu hinzu. „Dank des Spenders hat dieses Forschungsteam bereits mehrere potenzielle Medikamentenkandidaten identifiziert, die die Universität patentieren lassen möchte und von denen wir hoffen, dass sie eines Tages auf Tests am Menschen umgestellt werden. Und wir glauben, dass die zusätzlichen Mittel, die wir sammeln konnten, uns dabei helfen werden, noch wirksamere Medikamente zu entwickeln, die eines Tages zur Vorbeugung und Behandlung der Lyme-Borreliose eingesetzt werden können.“
Quellen: