Warum die H2N2-Grippe wieder auf dem Radar der Pandemievorsorge steht

Jahrzehnte nachdem H2N2 vom Menschen verschwunden ist, erwecken die nachlassende Immunität und die anhaltenden Tierreservoirs erneut den Ruf nach vorrätigen Impfstoffen gegen einen in der Vergangenheit pandemiefähigen Grippesubtyp.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten umfassenden Rezension Impfstoffuntersuchen Forscher den historischen Verlauf der H2N2-„Asiatischen Influenza“-Pandemie von 1957, ihre Ablösung durch H3N2 im Jahr 1968 und das aktuelle Risiko für die Vorbereitung auf eine Pandemie, das sich aus ihrem möglichen Wiederaufleben ergibt. Die Untersuchung zeigt, dass Personen, die vor 1968 geboren wurden, zwar lang anhaltende B-Zell-Reaktionen im Gedächtnis aufweisen, der überwiegenden Mehrheit der Weltbevölkerung jedoch keine bereits bestehende H2-spezifische Immunität fehlt, obwohl N2- und T-Zell-vermittelte kreuzreaktive Reaktionen möglicherweise nur begrenzten Schutz vor schweren Erkrankungen bieten.

Die Ergebnisse der Überprüfung verdeutlichen, wie sich die moderne Forschung nun auf fortschrittliche Impfstoffplattformen konzentriert, darunter Ferritin-Nanopartikel und DNA-basierte Verabreichung, um das Risiko einer Wiedereinführung aus Tierreservoirs, in denen H2-Viren weiterhin zirkulieren, zu verringern.

Hintergrund der asiatischen Grippepandemie von 1957

Im Februar 1957 trat in China ein neuer Influenza-A-Stamm (IAV) auf, der den Beginn der „Asiatischen Influenza“-Pandemie markierte. Nachfolgende Untersuchungen ergaben, dass die H2N2-Pandemie von 1957 durch eine genetische Neuordnung ausgelöst wurde, einen Prozess, bei dem zwei verschiedene Influenzaviren denselben Wirt infizieren und Genomsegmente zwischen einem zirkulierenden menschlichen H1N1-Virus und einem Vogel-H2N2-Subtyp austauschen.

Dieses seltene zufällige Ereignis führte dazu, dass ein Virus drei neue genomische Segmente aus der Vogelquelle trug: das Hämagglutinin (HA), die Neuraminidase (NA) und das Polymerase-Basisprotein (PB) 1. Da der Großteil der Weltbevölkerung immunologisch naiv gegenüber H2 HA war, verbreitete sich dieses neuartige Virus innerhalb weniger Monate weltweit, was schätzungsweise 1 bis 4 Millionen Todesfälle zur Folge hatte.

H2N2-Überprüfungsumfang und Impfnachweise

In diesem Review werden virologische und immunologische Beweise aus sieben Jahrzehnten ausgewertet, um die globale Pandemievorsorge zu beurteilen, insbesondere im Hinblick auf ein mögliches Wiederauftreten von H2N2. Die Überprüfung analysierte die Entwicklung des H2N2-Virus während seiner 11-jährigen Amtszeit beim Menschen und identifizierte mindestens 25 Aminosäureveränderungen innerhalb des HA-Proteins, darunter 12 Veränderungen der HA1-Domäne, die als wichtig für die Antigenität gelten und zur Antigendrift beitrugen, der allmählichen Anhäufung von Mutationen, die es einem Virus ermöglichen, dem Immunsystem zu entgehen.

Übersichtsanalysen konzentrierten sich außerdem auf die Verschiebung der Rezeptorspezifität des Virus: Vogel-H2N2-Viren binden typischerweise an α2,3-verknüpfte Sialinsäuren im Vogeldarm, aber pandemische und später an den Menschen angepasste Stämme erwarben Substitutionen, die die Rezeptorpräferenz hin zu α2,6-verknüpften Rezeptoren im menschlichen Atemtrakt verlagerten.

Die Analysen synthetisieren auch Daten aus aktuellen klinischen Studien zu H2-spezifischen Impfstoffen. Zu den inaktivierten und attenuierten Lebendimpfstoffen gehören eine randomisierte Bioäquivalenzstudie mit monovalenten H2N2-Impfstoffen (A/Singapur/1/57) und Phase-I-Studien mit kälteadaptierten, temperaturempfindlichen Stämmen. Zu den fortschrittlichen Nanopartikel-Plattformen gehört die erste Studie am Menschen (NCT03186781), in der ein Ferritin-Nanopartikel-Impfstoff evaluiert wurde, bei dem die HA-Ektodomäne, der äußere Teil des Proteins, mit einem bakteriellen Ferritin-Protein fusioniert wurde, um die Immunerkennung zu verbessern. Seroprävalenz- und immunologische Studien umfassen verschiedene Gruppen, darunter H2-naive Personen, die nach 1968 geboren wurden, und H2-exponierte Personen, die vor 1968 geboren wurden, um die Wirksamkeit des Immunprimings zu beurteilen.

H2-Immunitätslücke und Ergebnisse von Impfstoffversuchen

Die auf Geburtskohorten basierende demografische Berechnung dieser Überprüfung identifiziert eine Immunitätslücke, bei der der Prozentsatz der Bevölkerung mit H2-Immunität schnell abnimmt: von 100 % im Jahr 1968 auf geschätzte 15,3 % im Jahr 2025. Darüber hinaus gehen diese Berechnungen davon aus, dass sich dieser Rückgang bis 2055 auf nur 2,9 % verschlimmern wird.

Diese Erkenntnisse werden durch historische Daten der Pandemie von 1957 gestützt, die eine außergewöhnlich hohe Befallsrate von bis zu 60 % insbesondere bei jüngeren Altersgruppen zeigten.

Aktuelle klinische Studien zeigen die Herausforderungen und Erfolge moderner Impfungen. Im Hinblick auf die Immunogenität wurde in einer Studie an H2-naiven Personen mit zwei Dosen eines inaktivierten Gesamtvirusimpfstoffs eine Serokonversionsrate (die Entwicklung nachweisbarer Antikörper) von 88 % bis 100 % erreicht.

In Bezug auf die Wirksamkeit von Nanopartikeln ergab eine Studie mit einem neuartigen Ferritin-Nanopartikel-Impfstoff, dass dieser bei unbehandelten Teilnehmern nach einer Prime-Boost-Therapie einen 13- bis 25-fachen Anstieg neutralisierender Antikörper hervorrief.

Was den Kreuzschutz anbelangt, deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass die Impfung naiver Personen auch neutralisierende Antikörper gegen andere Subtypen wie H5N1 und H6N1 verstärkte, was auf die Induktion breit schützender Anti-Stiel-Antikörper schließen lässt.

Im Hinblick auf die zelluläre Immunität zeigte eine Phase-I-Studie mit einem lebend abgeschwächten Influenzavirus, dass 85 % der Teilnehmer zwar nachweisbare Antikörper entwickelten, 56 % jedoch auch nachweisbare zelluläre Immunantworten zeigten, was dazu beitragen kann, die Schwere der Erkrankung zu begrenzen.

Insgesamt hebt die Überprüfung hervor, dass der H2N2-Subtyp eine einzigartige Bedrohung darstellt, da er beim Menschen bereits die Fähigkeit zur Pandemie gezeigt hat und in Tierreservoiren weiterhin aktiv ist. Während Personen, die vor 1968 geboren wurden, über hochaffine Gedächtnis-B-Zellen verfügen, die zu schnellen Reaktionen fähig sind, was durch einen 4,4- bis 6,6-fachen Anstieg der Titer nach der Impfung belegt wird, benötigt die Mehrheit der aktuellen Bevölkerung möglicherweise komplexe Prime-Boost-Zeitpläne, um einen ähnlichen Schutz zu erreichen.

H2-Impfstoffvorbereitung und Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit

Die Übersicht fasst historische, virologische, immunologische und Impfbeweise zusammen und verdeutlicht die potenziellen Gefahren eines globalen H2N2-Ausbruchs sowie die Notwendigkeit, die weltweite Impfbereitschaft und öffentliche Gesundheitseinrichtungen zu stärken.

Die Ergebnisse betonen, dass zwar einige Einschränkungen bestehen bleiben, beispielsweise bieten die meisten aktuellen saisonalen Impfstoffe keine kreuzreaktive H2-Immunität, die Autoren kommen jedoch zu dem Schluss, dass die Entwicklung eines „vorratbereiten“ H2-Impfstoffs, der möglicherweise moderne Plattformen wie mRNA, virale Vektoren, adjuvantierte Impfstoffe, Nanopartikel-basierte Designs oder umfassendere HA- und NA-zielgerichtete Strategien nutzt, eine wesentliche Säule der Pandemievorbereitung des 21. Jahrhunderts gegen diese historisch pandemiefähige Influenza darstellt Untertyp.

Quellen: