Wissenschaftler entdecken Proteinschalter, der die Virulenz von Leptospirose aktiviert

Während einer Infektion müssen sich Krankheitserreger schnell an die Bedingungen im Körper anpassen, um sich vermehren zu können. Ein Forschungsteam der Universität Basel, Schweiz, hat herausgefunden, wie ein Schlüsselprotein die Maschinerie anschaltet, die dies ermöglicht Leptospira Krankheitserreger überleben und Krankheiten verursachen. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse darüber, wie Krankheitserreger ihre Virulenz regulieren und können neue Wege für therapeutische Interventionen eröffnen.

Seit dem späten 20. Jahrhundert nehmen Krankheiten zu, die vom Tier auf den Menschen übertragen werden, sogenannte Zoonosen. Eine davon ist Leptospirose, eine Infektionskrankheit, die aufgrund des Klimawandels immer häufiger auftritt. Weltweit verursacht Leptospirose jedes Jahr etwa eine Million schwere Fälle, schätzungsweise 60.000 Menschen sterben daran. In Regionen mit begrenzten Ressourcen stellt die Krankheit ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit dar, und selbst in der Schweiz sind Fälle aufgetreten.

Die Krankheit wird durch Krankheitserreger verursacht Leptospira Bakterien. Patienten infizieren sich durch Kontakt mit kontaminiertem Wasser oder Boden. Wird die Infektion nicht frühzeitig mit Antibiotika behandelt, kann sie zum Organversagen führen. Beim Eindringen in den menschlichen Wirt schaltet das Bakterium Virulenzfaktoren ein und ermöglicht so das Überleben und Überdauern im Körper. Dieser Prozess wird durch das Protein LvrB gesteuert: Bei Aktivierung verwandelt es das Bakterium von harmlos in schädlich.

Der Schalter schaltet von inaktiv auf aktiv um

Bisher war unklar, wie genau dieses Schalterprotein LvrB funktioniert. In einer aktuellen „Nature Communications“-Studie hat das Team um Professor Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel nun die dreidimensionale Struktur und Wirkungsweise des Proteins aufgeklärt.

Wir verstehen jetzt auf atomarer Ebene, wie der molekulare Schalter funktioniert und wie er aktiviert wird. Noch wichtiger ist, dass wir den allgemeinen Aktivierungsmechanismus für diese Schlüsselklasse von Proteinen aufgedeckt haben. Unsere Erkenntnisse werden Wissenschaftlern dabei helfen, Medikamente zu entwickeln, die LvrB ausgeschaltet halten und so verhindern, dass der Erreger virulent wird.“

Professor Sebastian Hiller, Universität Basel

Gesperrt und ausgeschaltet

LvrB ist Teil eines Kommunikationssystems, das die Aktivität von Hunderten von Genen reguliert, die mit der bakteriellen Virulenz – also der Fähigkeit des Krankheitserregers, Krankheiten zu verursachen – zusammenhängen. „Im ausgeschalteten Zustand ist LvrB in einer symmetrischen und inaktiven Konformation fixiert und kann daher keine Virulenzfaktoren aktivieren“, erklärt Elia Agustoni, der Erstautor der Studie. „Diese „Aus“-Stellung verhindert, dass das Bakterium unnötigerweise Virulenzfaktoren produziert, beispielsweise wenn es sich außerhalb des Körpers befindet.“

Aktiv und virulent

Wirtssignale aktivieren eine Signalkaskade, die zu chemischen Modifikationen von LvrB und damit zu strukturellen Umlagerungen führt. „Konformationsänderungen in LvrB stören seine Symmetrie und aktivieren dadurch das Protein“, sagt Agustoni. Im „An“-Zustand kann LvrB das Signal an sein ebenfalls von den Forschern identifiziertes Partnerprotein weiterleiten. Zusammen aktivieren sie Virulenzgene, die dies ermöglichen Leptospira sich im Körper auszubreiten.

Auswirkungen auf andere Infektionskrankheiten

Die Forscher vermuten, dass der Eingriff in die strukturellen Veränderungen in LvrB, die es im inaktiven Zustand halten, eine vielversprechende Strategie sein könnte, um die Virulenz von Krankheitserregern zu schwächen und so Infektionen zu verhindern. Dieser Ansatz könnte auch das Risiko einer Antibiotikaresistenz verringern.

Über ihre Relevanz für Leptospirose hinaus liefern diese mechanistischen Erkenntnisse eine Blaupause für das Verständnis einer breiten Klasse verwandter Signalsysteme, die bei Bakterien vorkommen. Viele davon gehören zu den Krankheitserregern, die Menschen, Tiere und Pflanzen infizieren. „Unsere Erkenntnisse legen den Grundstein für die Aufdeckung einer Vielzahl unerforschter zellulärer Prozesse und werden die Entwicklung neuer Antibiotika sowie Agrochemikalien unterstützen“, betont Hiller.

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