Wissenschaftler enthüllen, wie cGAS-STING Gehirnentzündungen und Neurodegeneration fördert

Ein wichtiger Immunweg, der einst für die Erkennung von DNA-Schäden bekannt war, wird nun mit der Alterung des Gehirns, Glia-Dysfunktionen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, was Hoffnungen auf gezieltere Therapien weckt.

Ein kürzlich veröffentlichter Übersichtsartikel in der Zeitschrift für klinische Untersuchung diskutiert die wachsende Rolle des zyklischen GMP-AMP-Synthase (cGAS)-Stimulators von Interferon-Genen (STING)-Signalwegs bei Neuroinflammationen.

Die Erkennung von Nukleinsäuren ist für die angeborene Immunität von zentraler Bedeutung. Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) sind molekulare Wächter, die endogene Signale und von Krankheitserregern abgeleitete Nukleinsäuren erkennen. Verschiedene PRRs fungieren als DNA-Sensoren, darunter cGAS, die doppelsträngige DNA (dsDNA) unabhängig von der Sequenz direkt im Zellkern und im Zytosol nachweisen können. cGAS aktiviert STING nach der Bindung an dsDNA und induziert eine starke Typ-I-Interferon-(IFN-I)-Reaktion.

Neuroinflammation ist ein Kennzeichen neurologischer Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit (PD), der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Huntington-Krankheit. Der cGAS-STING-Weg hat sich als Regulator der Antitumorimmunität, der Tumorentstehung und der Neuroinflammation herausgestellt, und seine Fehlregulation ist mit der Alterung des Gehirns und neurodegenerativen Erkrankungen verbunden. In dieser Übersicht fassten die Forscher die Rolle und Funktionen der cGAS-STING-Signalübertragung im Gehirn und ihr therapeutisches Potenzial zusammen.

Evolutionäre Diversifizierung des cGAS-STING-Signalwegs. (A) Evolutionäre Zeitleiste von cGAS über verschiedene Arten hinweg. (B) Schrittweiser Erwerb von cGAS-Funktionsdomänen. Eine N-terminale intrinsisch ungeordnete Domäne entstand in Cephalochordaten und fördert die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung und die zytosolische Retention, wohingegen die Zinkbanddomäne später bei Wirbeltieren entstand und für eine effiziente DNA-Erkennung und -Aktivierung erforderlich ist. (C) Entwicklung der STING-Signalkapazität. Bei Wirbeltieren erwarb STING einen C-terminalen Schwanz (CTT), der die Rekrutierung der TANK-Bindungskinase 1 und des Interferon-Regulationsfaktors 3 ermöglicht und so robuste Typ-I-Interferon-Reaktionen auslöst. Diese CTT-abhängige Signalübertragung fehlt in STING-Homologen, die keine Wirbeltiere sind. Die Strukturen von cGAS und STING wurden von AlphaFold DB heruntergeladen und von ChimeraX modifiziert. CDN, zyklisches Dinukleotid.

cGAS-STING-Signalisierung: Molekulare Mechanismen

cGAS katalysiert die Synthese von zyklischem GMP-AMP (cGAMP) bei Bindung an dsDNA und bildet eine leiterartige cGAS-DNA-Struktur. cGAMP bindet dann an STING, ein im endoplasmatischen Retikulum (ER) ansässiges Adapterprotein, und fördert so dessen Translokation in das ER-Golgi-Zwischenkompartiment. Aktiviertes STING rekrutiert die TANK-bindende Kinase 1 (TBK1), die STING phosphoryliert, und rekrutiert anschließend den Interferon-Regulierungsfaktor 3 (IRF3).

IRF3 wird phosphoryliert und unterliegt einer nuklearen Translokation, um die Expression von IFN-stimulierten Genen (ISGs) und IFN-I zu induzieren. Darüber hinaus verfügt der cGAS-STING-Signalweg über weitere Signalprogramme. STING aktiviert den Signalweg des Kernfaktors Kappa B (NF-κB), indem es Kinasen rekrutiert und aktiviert, die den Inhibitor von Kappa B (IκB) phosphorylieren und dessen Abbau fördern. Folglich wird NF-κB in den Zellkern verlagert, was die Expression entzündungsfördernder Zytokine vorantreibt.

Parallel dazu überschneidet sich der cGAS-STING-Signalweg mit lysosomalen Signalwegen und der Autophagie. Solche nicht-kanonischen Ergebnisse verdeutlichen den Funktionsumfang der cGAS-STING-Signalübertragung über die IFN-vermittelte Entzündung hinaus. Bemerkenswert ist, dass cGAS auch im Zellkern vorhanden ist, an Nukleosomen gebunden, wo es mit den Histonen H2B und H2A interagiert. Eine abnormale Histonassemblierung führt jedoch zu einer erhöhten cGAS-vermittelten cGAMP-Synthese.

Kern-cGAS wird als Reaktion auf DNA-Schäden nach einer Virusinfektion aktiviert und synthetisiert cGAMP, wodurch eine robuste IFN-I-Reaktion induziert wird. Nukleares cGAS beeinflusst auch die Reparatur von DNA-Schäden; Insbesondere interagiert es mit der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1) und stört die Bildung des PARP1-zeitlosen Komplexes, wodurch die homologe Rekombination unterdrückt wird. Darüber hinaus interagiert DNA-gebundenes cGAS mit Replikationsproteinen, verlangsamt das Fortschreiten der Replikationsgabel und unterdrückt die Empfindlichkeit gegenüber DNA-Schäden. Diese Kernfunktionen bleiben jedoch unvollständig definiert und können STING-unabhängige Auswirkungen auf die Chromatinorganisation und Genregulation beinhalten.

Effektoren von cGAS-STING im Zentralnervensystem

Eine anhaltende Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs fördert die Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia bei verschiedenen Hirnerkrankungen und induziert ISGs und Zytokine. Diese Moleküle wirken auf benachbarte Zellen im Zentralnervensystem (ZNS) und verstärken neuroinflammatorische Reaktionen. Obwohl STING hauptsächlich in angeborenen Immunzellen exprimiert wird, reguliert es auch die Erregbarkeit, Regeneration und Entzündung von Neuronen.

Es wurde festgestellt, dass neuronales STING die axonale Regeneration in Spinalganglioneuronen oder retinalen Ganglienzellen fördert. Im Gegensatz dazu ist der Verlust des neuronalen STING mit einer Übererregbarkeit der Nozizeptoren verbunden. Ob sich solche Rollen auf andere neuronale Subtypen erstrecken, ist unbekannt. Darüber hinaus induziert die cGAS-STING-Aktivierung in Endothelzellen des Gehirns die IFN-I-Signalübertragung und pyroptotische Signalwege, wodurch die Blut-Hirn-Schranke gestört und die Leukozyteninfiltration in das Gehirn erhöht wird. Die Auswirkungen von STING auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke scheinen jedoch kontextabhängig zu sein, da die mikrogliale STING-Signalisierung dazu beitragen kann, die Integrität der Hippocampus-Barriere während des Alterns zu bewahren.

Bekämpfung von cGAS-STING bei neurodegenerativen Erkrankungen

Viele Proteinopathien bei neurodegenerativen Erkrankungen können zytosolische dsDNA erzeugen, die cGAS aktivieren kann, wobei zytosolische mitochondriale DNA (mtDNA) ein Hauptauslöser ist. In der Übersicht werden jedoch Ausnahmen erwähnt, darunter die durch Tau-PQBP1 vermittelte Aktivierung von cGAS über direkte Protein-Protein-Interaktion und eine mögliche cGAS-unabhängige STING-Aktivierung über Organellenstress. Die pharmakologische Hemmung des spannungsabhängigen Anionenkanals 1 (VDAC1) oder der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (mPTP) mildert die Neurodegeneration in TDP-43-Modellen.

In Modellen für AD, PD und frontotemporale Demenz reduziert die Hemmung von cGAS-STING NF-κB- und IRF3-induzierte Entzündungsmediatoren, einschließlich Zytokine und ISGs. Darüber hinaus verbessert die cGAS-Ablation in AD-Modellen die Amyloid-β-Clearance, indem sie die Rekrutierung von Mikroglia in Plaques erhöht, was darauf hindeutet, dass die gezielte Behandlung von cGAS-STING Entzündungsprogramme unterdrücken und gleichzeitig die phagozytische Kapazität bewahren könnte.

Abschließende Bemerkungen

Insgesamt wird die cGAS-STING-Signalübertragung zunehmend als Auslöser chronischer Neuroinflammationen erkannt, was sie zu einem attraktiven, aber komplexen therapeutischen Ziel für neurologische Erkrankungen macht. Eine anhaltende cGAS-STING-Aktivierung im ZNS ist mit Alterung, Neurodegeneration und kognitivem Verfall verbunden, was die Notwendigkeit von Strategien unterstreicht, die pathologische Signale selektiv abschwächen und gleichzeitig wesentliche Funktionen bewahren können.

In präklinischen Neurodegenerations- und Hirnverletzungsmodellen hat die cGAS- oder STING-Hemmung vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Allerdings kann eine chronische cGAS-STING-Hemmung Risiken bergen; Insbesondere angesichts der Rolle des cGAS-STING-Signalwegs bei der Tumorüberwachung und der antiviralen Abwehr könnte eine chronische Unterdrückung die Immunfunktion beeinträchtigen oder das Infektionsrisiko erhöhen. Daher könnte eine teilweise, kontextabhängige und möglicherweise ZNS-selektive oder zeitlich begrenzte Modulation von cGAS-STING ein potenzieller therapeutischer Ansatz sein, wobei Biomarker erforderlich sind, um die Patientenauswahl und den Behandlungszeitpunkt zu steuern.

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Quellen: