Blut-circRNAs können Alzheimer vorhersagen, bevor Symptome auftreten

Eine blutbasierte circRNA-Signatur könnte dabei helfen, die frühe Biologie und das Progressionsrisiko der Alzheimer-Krankheit zu erkennen und bietet eine vielversprechende neue Ebene über Amyloid- und Tau-Tests hinaus.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NaturmedizinForscher identifizierten zirkuläre Ribonukleinsäuren (circRNAs) im Blut mit hohem Vorhersagewert für die durch Biomarker bestätigte frühe Diagnose der Alzheimer-Krankheit (AD). Die Kombination dieser circRNAs mit etablierten Markern wie phosphoryliertem Tau-217 (pTau217) ergab die höchste Vorhersagefähigkeit. Diese Ergebnisse legen nahe, dass circRNA-Untersuchungen letztendlich blutbasierte AD-Biomarker-Panels ergänzen könnten, um Menschen mit früher AD-Biologie oder erhöhtem Progressionsrisiko zu identifizieren. Die Ergebnisse müssen jedoch in größeren, vielfältigen prospektiven klinischen Kohorten validiert werden.

AD ist die häufigste Ursache für Demenz. Da pathologische Veränderungen bei dieser Erkrankung vor dem Rückgang der kognitiven Fähigkeiten auftreten, entwickeln Wissenschaftler neue Strategien, um AD frühzeitig zu erkennen und eine rechtzeitige Intervention zu unterstützen, die darauf abzielt, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Eine frühzeitige Erkennung der Krankheit, bevor klinische Symptome auftreten, könnte eine sofortige Behandlung und eine bessere klinische Planung ermöglichen und in Kombination mit wirksamen Interventionen die Ergebnisse verbessern und gleichzeitig möglicherweise die mit schwerer Krankheit verbundene Mortalität senken.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie analysierten Forscher Blutproben von 1.221 Teilnehmern, darunter 405 AD-Patienten und 816 kognitiv nicht beeinträchtigten Erwachsenen, mittels RNA-Sequenzierung (RNA-seq). Ihr Ziel war es, zirRNAs auf Blutbasis zu identifizieren und zu validieren, die bei der Diagnose von AD und der Überwachung des Krankheitsverlaufs helfen könnten. Sie verwendeten die CircAtlas 3.0-Datenbank, um die circRNA-Expression in 33 Geweben zu untersuchen, und die quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR), um die ausgewählte circRNA-Expression in diesen Geweben zu bewerten.

Das Team berechnete die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC), um den diagnostischen Nutzen eines Modells auf der Grundlage der zirRNAs auf Blutbasis zu bestimmen. Sie verglichen die Ergebnisse mit den pTau217-Spiegeln im Blut, um den durch Biomarker bestätigten AD-Status zu klassifizieren. Die Forscher wiederholten die Ergebnisse auch bei 551 Teilnehmern des Knight Alzheimer’s Disease Research Center (Knight ADRC), darunter 76 mit AD und 475 kognitiv nicht beeinträchtigte Personen. Sie testeten das Modell zusätzlich in der präklinischen Anti-Amyloid-Behandlung bei asymptomatischer AD-Kohorte (A4, 1.767 Teilnehmer), in der fast alle Teilnehmer zu Studienbeginn kognitiv nicht beeinträchtigt waren. Für die statistische Analyse verwendeten sie logistische Regressionsmodelle, einschließlich der am häufigsten differentiell exprimierten circRNAs.

Unter den Knight ADRC-Teilnehmern bewertete das Team die Fähigkeit von circRNAs und pTau217-Biomarkern im Blut sowie des Amyloid-PET-Status, das Fortschreiten der Symptome vorherzusagen. Sie verwendeten Cox-Regressionsmodelle, um die Hazard Ratios (HRs) für diese Analyse zu schätzen.

Das Team bewertete die Spezifität blutbasierter circRNAs für die Krankheitserkennung, indem es die Ergebnisse anderer neurodegenerativer Erkrankungen verglich, darunter Parkinson-Krankheit (PD), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) und frontotemporale Demenz (FTD). Sie untersuchten auch, ob das gesamte 34-circRNA-Modell mithilfe von CDR-Scores (Clinical Dementia Rating) das Fortschreiten des Schweregrads der Demenz vorhersagen kann. Sie führten auch Sensitivitätsanalysen durch, die nach Geschlecht, Abstammung und Apolipoprotein E4 (APOE4)-Status geschichtet waren. Sie führten eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) durch, um Kovariaten für die genetische Abstammung zu generieren.

Ergebnisse

Das Team identifizierte 34 circRNAs, die mit dem klinischen AD-Status verknüpft sind. Das gesamte 34-circRNA-Vorhersagesignal stieg vom präsymptomatischen Stadium etwa zwei bis vier Jahre vor Symptombeginn bis zur symptomatischen AD linear und konsistent an. Die meisten der identifizierten AD-bezogenen circRNAs wurden stark exprimiert und zeigten eine bevorzugte Expression im Gehirn, obwohl die Studie nicht beweisen konnte, dass die Blut-circRNAs aus dem Gehirn stammten und ihre Verbindungen mit klinischer AD unabhängig von ihren verwandten linearen Messenger-RNA-Gegenstücken beobachtet wurden. Die Gesamtwerte des circRNA-Modells waren mit dem Schweregrad der Demenz verbunden und konnten dynamische Signale der AD-Progression erfassen, die andere auf die Pathologie ausgerichtete Biomarker möglicherweise übersehen.

Die Ergebnisse waren mit den pTau217-Spiegeln im Blut vergleichbar und wurden auch in den A4- und Knight ADRC-Studiengruppen wiederholt. Das circRNA-basierte Modell übertraf die Blut-pTau217 allein bei der durch Biomarker bestätigten A-T− kognitiv unbeeinträchtigten Klassifikation im Vergleich zur A+T+ AD-Klassifizierung und erreichte eine AUC von 0,95 im Vergleich zu 0,88 bei Blut-pTau217 allein. Die höchste AUC erreichte das Team durch die Integration beider Biomarker (0,97–0,98). Das kombinierte circRNA- und pTau217-Modell half dabei, Nicht-Progressoren von Hochrisiko-Progressoren zu unterscheiden. Dies könnte potenziell nützlich sein, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit im Zeitalter neuer AD-Behandlungen zu überwachen, insbesondere solcher, die auf Amyloid-Plaques abzielen, da circRNAs auf umfassendere biologische Veränderungen und das Fortschreiten der Symptome hinweisen können, die über die Amyloid-Pathologie hinausgehen.

Das blutbasierte circRNA-Modell erkannte auch spezifisch AD-bedingte Veränderungen und zeigte eine geringe Vorhersageleistung für Erkrankungen wie Parkinson, DLB und FTD. Diese Marker können daher möglicherweise zur Stratifizierung des Progressionsrisikos beitragen und zur Überwachung der Krankheitsbiologie über die Amyloid-Pathologie hinaus untersucht werden. Unter den Knight ADRC-Teilnehmern übertrafen circRNAs (HR, 2,9) pTau217 (HR, 1,8) und Amyloid-PET bei der Vorhersage des Fortschreitens zum symptomatischen Stadium der AD. Die Sensitivitätsanalyse lieferte ähnliche Ergebnisse und unterstreicht die Robustheit der primären Ergebnisse. Die Ergebnisse waren für europäische, afrikanische und gemischte Bevölkerungsgruppen weitgehend ähnlich und stützten die potenzielle Robustheit zwischen den Vorfahren, obwohl einige Untergruppen der Vorfahren klein waren.

Abschluss

Die Ergebnisse heben zirRNAs auf Blutbasis als vielversprechende, nicht-invasive, skalierbare und hochpräzise Forschungsbiomarker für die Vorhersage des durch Biomarker bestätigten AD-Status und des symptomatischen Progressionsrisikos hervor. Basierend auf diesen Erkenntnissen könnte der circRNA-Nachweis im Blut eines Tages als Ergänzung zur AD-Früherkennung eingesetzt werden, sofern die Ergebnisse in größeren, prospektiven klinischen Studien validiert werden. In Zukunft sollten Forscher auch den Einfluss von AD-bedingten Komorbiditäten auf die circRNA-Spiegel im Blut untersuchen.

Die Ergebnisse sind besonders relevant, da circRNAs äußerst stabil und gewebespezifisch sind und im Blut gemessen werden können. Dieser Ansatz kann klinisch nützlich sein, da die herkömmliche Beurteilung von AD-Biomarkern häufig auf der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) beruhte, die durch Lumbalpunktion oder teure Amyloid-PET-Scans gewonnen wurde.

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Quellen: