Wissenschaftler ermitteln genetische Varianten, die hinter dem Scheitern der Prostatakrebstherapie stehen

Kürzlich veröffentlichte die Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Decchao Feng, Dozent am University College London (UCL) und Distinguished Research Fellow am Volkskrankenhaus der Provinz Zhejiang, eine Übersicht mit dem Titel „Intratumorale Androgene und genetische Varianten, die die Therapieresistenz bei Prostatakrebs antreiben“. Im Einklang mit dem Paradigmenwechsel hin zu Präzisionsmedizin und individualisiertem Management bei Prostatakrebs fasst dieser Aufsatz systematisch die adaptiven Veränderungen des intratumoralen Androgenstoffwechsels und der Androgenrezeptor (AR)-Signalisierung während des Fortschreitens der Krankheit vom hormonsensitiven Prostatakrebs (HSPC) zum kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) und den hochaggressiven Subtypen (DNPC und NEPC), die während der Kastrationsresistenz entstehen, zusammen mit Forschungsfortschritten darüber zusammen, wie diese Mechanismen zur Therapieresistenz beitragen.

Darüber hinaus analysiert der Aufsatz kritisch die aktuellen Herausforderungen bei der Untersuchung der Prostatakrebsresistenz und skizziert zukünftige Richtungen hin zu verfeinerten und personalisierten Strategien mit hohem Durchsatz, wobei der Schwerpunkt auf der Integration von Multi-Omics-Technologien und neuartigen In-vitro- und In-vivo-Modellen liegt, um mechanistische Erkenntnisse über Arzneimittelresistenzen voranzutreiben und so eine wissenschaftliche Grundlage für die Optimierung individualisierter Therapieansätze zu schaffen.

Hintergrund

Prostatakrebs ist weltweit eine bei Männern weit verbreitete bösartige Erkrankung, deren Krankheitslast mit der zunehmenden Alterung der Bevölkerung weiter zunimmt und eine immer ernstere Bedrohung für die männliche Gesundheit weltweit darstellt. Derzeit stellt die Androgendeprivationstherapie (ADT) in Kombination mit Androgenrezeptor-Signalinhibitoren (ARSIs) die Erstbehandlung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs dar und verzögert wirksam das Fortschreiten der Krankheit durch Unterdrückung der Androgensynthese und der Androgenrezeptor (AR)-Signalisierung. Trotz des anfänglichen Ansprechens auf eine endokrine Therapie entwickeln die meisten Patienten jedoch unweigerlich einen kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC), der sich weiter zu den aggressiveren Subtypen des doppelt negativen Prostatakrebses (DNPC) und des neuroendokrinen Prostatakrebses (NEPC) entwickeln kann. Während dieses Prozesses spielen adaptive Veränderungen der Androgene und des AR-Signalwegs – einschließlich der anhaltenden intratumoralen Androgensynthese, der AR-Genamplifikation und -Mutation, der Entstehung von AR-Spleißvarianten und der Aktivierung von Bypass-Signalwegen – eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Behandlungsresistenz und des Fortschreitens der Krankheit.

Stoffwechselumprogrammierung der intratumoralen Androgensynthese

Unter normalen Bedingungen werden über 90 % der Androgene von den Hoden ausgeschieden. In der durch ADT induzierten Umgebung mit geringer Androgenzirkulation halten Prostatakrebsgewebe den intratumoralen Androgenspiegel durch metabolische Neuprogrammierung aufrecht. Dies wird hauptsächlich durch die Verwendung von aus der Nebenniere abgeleiteten Vorläufern – wie Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Androstendion (AED) und 11β-Hydroxyandrostendion (11OHA4) – sowie durch De-novo-Synthese innerhalb des lokalen Tumorgewebes erreicht. Diese Substrate werden über den klassischen Weg, den Hintertürweg, den 5α-Dion-Weg und den 11OHA4-Weg in aktive Androgene, einschließlich Testosteron und Dihydrotestosteron, umgewandelt (Abbildung 1). Unter diesen spielt der 5α-Dion-Weg aufgrund seiner hohen Stoffwechseleffizienz eine entscheidende Rolle, während der 11OHA4-Weg 11-oxygenierte Androgene (11-KT und 11-KDHT) erzeugt, die eine starke AR-Aktivierungskapazität aufweisen und gegen Inaktivierung durch Glucuronidierung resistent sind. Die Neuprogrammierung dieser intratumoralen Androgensynthesewege unter therapeutischem Druck stellt einen Schlüsselmechanismus für die Resistenz gegen ARSIs, einschließlich Abirateron, dar.

Adaptives Remodelling und Interaktionsnetzwerk des AR-Signalwegs unter endokrinem Therapiedruck

Im AR-Signalweg induziert die Androgenbindung an die Ligandenbindungsdomäne (LBD) die Dissoziation von Hitzeschockproteinen, Konformationsänderungen und die anschließende Kerntranslokation, wobei AR an Androgen-Reaktionselemente bindet und die Transkription von Genen reguliert, die an Zellproliferation, Seneszenz und Prostatafunktion beteiligt sind (wie MYC, H2AJ, KLK2/3). Unter dem therapeutischen Druck von ADT und ARSIs erfährt der AR-Signalweg eine vielschichtige Umgestaltung, die zu Behandlungsresistenzen führt (Abbildung 2). Während der endokrine Therapiedruck anhält, wird die AR-Signalisierung durch nicht-kanonische Mechanismen aufrechterhalten: Eine Hochregulierung der AR-Expression erhöht die Empfindlichkeit gegenüber niedrigen Androgenkonzentrationen; LBD-Punktmutationen verändern die LBD-Konformation und können Antagonisten in Agonisten umwandeln; und AR-Spleißvarianten (wie AR-V7), denen das LBD fehlt, während die N-terminale Domäne (NTD) und die DNA-Bindungsdomäne erhalten bleiben, zeigen eine androgenunabhängige Aktivierung. Parallel dazu beteiligt sich der AR-Signalweg an einem komplexen bidirektionalen Übersprechen mit wichtigen Signalnetzwerken, darunter PI3K/AKT, WNT/β-Catenin und NF-κB. Darüber hinaus können Wachstumsfaktoren und Zytokine die AR-Phosphorylierung über nachgeschaltete Kinasen vermitteln und so die AR-Transkriptionsaktivität unter androgenunabhängigen Bedingungen aktivieren. Zusammengenommen bilden dieser AR-zentrierte molekulare Umbau und sein kompliziertes Zusammenwirken mit mehreren kritischen Signalwegen die komplexe mechanistische Grundlage, die der endokrinen Therapieresistenz bei Prostatakrebs zugrunde liegt.

Abstammungsentwicklung und räumlich-zeitliche AR-Heterogenität bei Prostatakrebs unter endokrinem Druck

Unter anhaltendem therapeutischen Druck durch die endokrine Therapie entwickelt sich Prostatakrebs allmählich vom hormonsensitiven Prostatakrebs (HSPC) zum CRPC und entwickelt sich weiter zu AR-unabhängigen, hochaggressiven Subtypen wie DNPC und NEPC (Abbildung 3). Räumlich gesehen bestehen primäre Prostatatumoren überwiegend aus AR⁺-Zellen, enthalten jedoch AR⁻/lo-Subpopulationen, wohingegen metastatische Läsionen sowohl hyperaktivierte AR-Signale als auch AR⁻/lo-Phänotypen aufweisen können. Darüber hinaus können mehrere genomische Aberrationen im Zusammenhang mit der AR-Signalisierung an verschiedenen Metastasierungsstellen gleichzeitig auftreten. Zeitlich verändert die endokrine Therapie den AR-Weg durch einen dualen Mechanismus aus „Selektion“ und „Induktion“. Während er hormonempfindliche AR⁺-Subpopulationen eliminiert, treibt der therapeutische Druck adaptive Veränderungen in AR⁺-Tumorzellen voran – einschließlich AR-Amplifikation, Mutationen und Aktivierung nicht-kanonischer Signalwege – und trägt letztendlich zur Heterogenität von CRPC bei. Darüber hinaus begünstigen wichtige genetische Mängel wie der TP53/RB1-Verlust und der KMT2C-Mangel den Verlust der AR-Expression und klassischer Adenokarzinommerkmale und treiben Tumorzellen in Richtung hochaggressiver Subtypen (NEPC und DNPC). Diese Abstammungsplastizität führt zu einer Resistenz gegenüber endokriner Therapie und ist mit schlechten klinischen Ergebnissen verbunden.

Zukünftige Richtungen

Die AR-Signalachse spielt eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten des Prostatakrebses und bei der Therapieresistenz. Dementsprechend sollte sich die therapeutische Entwicklung auf die Androgenstoffwechsel-/AR-Signalisierungsachse konzentrieren, um synergistische Strategien zu etablieren, die Resistenzen wirksam überwinden, indem sie sowohl auf die Aktivität des AR-Signalwegs als auch auf seine alternativen Wege abzielen. Prostatakrebs ist eine äußerst heterogene Erkrankung, doch traditionelle Forschungsansätze stützen sich häufig auf statische Proben, die es nicht ermöglichen, die Tumorentwicklung unter therapeutischem Druck in Echtzeit zu erfassen. Diese Einschränkung stellt zusammen mit dem Mangel an zuverlässigen Resistenzbiomarkern einen kritischen Engpass für die klinische Umsetzung dar. Um die räumlich-zeitliche Heterogenität anzugehen, sollte die zukünftige Forschung Längsschnittproben, Flüssigbiopsien und Organoidmodelle mit Einzelzell- und räumlichen Multi-Omics-Technologien integrieren, um eine dynamische Überwachung und präzise Intervention bei der Resistenzentwicklung zu ermöglichen und so den Übergang von der konventionellen homogenisierten Behandlung zu einem vollständig individualisierten, ganzheitlichen Managementparadigma zu erleichtern. Die Abstammungsplastizität ist ein wesentlicher Faktor für die Resistenz und Progression von Prostatakrebs. Daher müssen sich zukünftige Bemühungen auf die Aufklärung der entscheidenden Determinanten konzentrieren, die die Abstammungstransformation vorantreiben, um Resistenzbarrieren zu überwinden und die Patientenergebnisse zu verbessern.

Quellen: