Darmveränderungen bleiben noch Jahre nach der Polypenentfernung bestehen und können auf ein Darmkrebsrisiko hinweisen

Mehr als ein Jahrzehnt nach der Entfernung des Adenoms trugen Frauen immer noch mikrobielle und metabolische Signaturen im Darm, die teilweise Darmkrebs widerspiegelten, was auf einen möglichen versteckten biologischen Zusammenhang zwischen früheren Polypen und dem zukünftigen Krebsrisiko hindeutet.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Zellwirt und MikrobeForscher verfolgten langanhaltende Veränderungen des Darmmikrobioms und des Stuhlmetaboloms und entdeckten sie im Durchschnitt etwa 12 Jahre nach der Resektion des kolorektalen Adenoms bei Frauen.

Die Studie ergab, dass die mikrobiellen und fäkalen Stoffwechselprofile dieser Personen immer noch teilweise die biologischen Muster widerspiegeln, die bei Patienten mit aktivem Darmkrebs beobachtet werden. Diese anhaltende Dysbiose weist auf eine anhaltende Wirt-Mikrobiom-Achse entlang des Krebskontinuums hin, was darauf hindeutet, dass die Adenomentfernung allein möglicherweise nicht vollständig mit Mikrobiomen und Metabolomen verbundene Merkmale beseitigt, die mit dem längerfristigen Risiko für Darmkrebs verbunden sind.

Hintergrund

Darmkrebs (CRC) ist eine bösartige Erkrankung (Krebs), die das Gewebe des Dickdarms (Dickdarms) oder des Mastdarms befällt und weltweit als zweithäufigste krebsbedingte Todesursache gilt. Die häufigste Form von Darmkrebs ist die Adenom-Karzinom-Sequenz, ein langsamer Prozess, bei dem gutartige Polypen über einen Zeitraum von etwa 17 Jahren zelluläre Mutationen ansammeln, bevor sie bösartig werden.

Frühere onkologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Screening-Koloskopien und Polypenentfernungen die sofortige Entwicklung gutartiger Polypen zu Krebsformen erfolgreich verhindern. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass bei Patienten mit Adenomen in der Vorgeschichte ein dauerhaft höheres Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs im späteren Leben besteht als bei Patienten, die schon immer polypenfrei waren.

Bedauerlicherweise zeigen Untersuchungen in diesem Bereich, dass die biologischen Ursachen dieses anhaltenden Risikos seit langem nur unzureichend verstanden werden. Diese Einschränkung wird auf frühere Forschungsarbeiten zurückgeführt, die sich fast ausschließlich auf kurze Schnappschüsse unmittelbar zum Zeitpunkt der Koloskopie oder Adenomentfernung stützten, wobei Langzeit-Follow-ups in der Literatur weitgehend fehlen.

Über die Studie

Ziel der vorliegenden Studie war es, diese Wissenslücke teilweise zu schließen, indem untersucht wurde, ob sich das dynamische und komplexe Ökosystem des menschlichen Darmmikrobioms nach Adenom-assoziierten klinischen Eingriffen auf einen „gesunden“ Ausgangswert (Nicht-Polypen-Werte) erholt.

Die Studie verwendete Langzeit-Follow-up-Daten (12,1 ± 4,8 Jahre) von 354 Frauen, die an der Nurses‘ Health Study II (NHSII) teilnahmen, insbesondere an der Kohorte „Microbiome Among Nurses“ (Micro-N). Bei den Teilnehmern handelte es sich um Frauen mit einer kolorektalen Adenomresektion in der Vorgeschichte, die sich 4 bis 29 Jahre vor der Stuhlentnahme einer Adenomentfernung unterzogen hatten (für Metabolom- und Mikrobiomtests).

Die eingeschlossenen Teilnehmer (Adenom-resezierte Kohorte) wurden mit 354 vollständig polypenfreien Kontrollteilnehmern verglichen, basierend auf Alter, Endoskopie-Vorgeschichte und anderen soziodemografischen Faktoren. Zusätzlich zu den Stuhlproben wurden alle Teilnehmer langfristigen Ernährungstrendbewertungen mithilfe von Fragebögen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln (Food Frequency Questionnaires, FFQs) unterzogen.

Aus dem Stuhl stammende DNA wurde mithilfe von Shotgun-Metagenom-Methoden der nächsten Generation amplifiziert und sequenziert, wodurch ein Katalog der mikrobiellen Gemeinschaften der Teilnehmer erstellt wurde. Anschließend wurde eine Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (UPLC-MS/MS) an einer Teilmenge von 184 passenden Adenom-Kontroll-Paaren durchgeführt, um die funktionelle Biochemie, die den beobachteten Ergebnissen zugrunde liegt, weiter aufzuklären.

Diese Ergebnisse wurden anschließend in 14 externe, öffentliche Datensätze mit 2.112 metagenomischen Profilen (1.045 Darmkrebspatienten und 1.067 gesunde Kontrollpersonen) integriert.

Studienergebnisse

Die Studienergebnisse zeigten, dass die Darmmikrobenprofile der Teilnehmer auch durchschnittlich mehr als ein Jahrzehnt nach der Entfernung des Adenoms signifikant mit aktiven Darmkrebsveränderungen korrelierten (Pearson-Korrelationskoeffizient). [ρ] = 0,26, p < 0,0001).

Die metagenomische Shotgun-Sequenzierung identifizierte 31 gemeinsame mikrobielle Arten, die unter beiden Bedingungen verändert waren (Rate falscher Entdeckungen). [FDR] < 0,25). Davon sind 10 Arten, darunter Ruminococcus gnavus Und Flavonifractor plautiiwurden bei Teilnehmern mit Adenomen durchweg angereichert. Gleichzeitig werden 21 gesundheitsassoziierte Mikroben, darunter Faecalibacterium prausnitziiwaren in der Adenom-resezierten Kohorte deutlich erschöpft.

Im Gegensatz zu den bestehenden CRC-Patienten wiesen die Teilnehmer der Adenom-resezierten Kohorte selten orale Krankheitserreger auf, die typischerweise zusammen mit CRC auftreten, z. Fusobacterium nucleatumwas darauf hindeutet, dass diese Mikroben später während der Krebsprogression stärker hervortreten oder im Adenomstadium unterhalb der Stuhlerkennungsschwellen bleiben könnten.

Stuhlmetabolomanalysen identifizierten 30 veränderte Metaboliten und 7 gestörte funktionelle Unterwege bei Teilnehmern, die sich einer Adenomresektion unterzogen hatten. Es wurde festgestellt, dass entzündungsassoziierte Lipide, darunter Sphingolipide und sekundäre Gallensäuren wie Ursodesoxycholat, deutlich angereichert waren. Darüber hinaus identifizierten die Analysen 15 stark fehlregulierte Metaboliten, bei denen mikrobielle Gemeinschaftsstrukturen über 20 % ihrer Varianz ausmachten.

Schließlich zeigten die Daten, dass einzigartige Mikroben-Metabolit-Verbindungen unabhängig von der gesamten Bakterienhäufigkeit entstanden. Das bedeutendste davon war eine eindeutige Verbindung zwischen Bilophila wadsworthia und Alanin-haltige Dipeptide. Diese dauerhaften Veränderungen korrelierten stark mit CRC-assoziierten Lebensstilfaktoren, einschließlich eines höheren BMI und ungünstigeren Ernährungs- oder Bewegungsmustern.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie ist die erste, die mikrobielle und metabolische Veränderungen empirisch ermittelt, die noch Jahre nach der Adenomentfernung nachweisbar sind, selbst etwa ein Jahrzehnt nach der Resektion dieser Polypen. Dieses anhaltende Ungleichgewicht weist auf eine anhaltende Wirt-Mikrobiom-Achse hin, die zum anhaltenden Darmkrebsrisiko beitragen kann.

Obwohl die rein weibliche Kohorte die unmittelbare Verallgemeinerbarkeit der Studie auf alle Bevölkerungsgruppen einschränkt, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine wirksame Prävention möglicherweise über die Entfernung struktureller Adenome hinausgehen muss. Zukünftige klinische Strategien könnten gezielte Änderungen des Lebensstils und Mikrobiomtherapien integrieren, um das Darmökosystem wiederherzustellen und Patienten vor künftigen bösartigen Erkrankungen zu schützen. Da es sich jedoch um eine Beobachtungsstudie mit einer einzigen Stuhlsammlung nach der Resektion handelte, kann nicht festgestellt werden, ob die Mikrobiom- und Metabolomveränderungen die Adenombildung verursachten, daraus resultierten oder aufgrund anderer Wirts-, Ernährungs- oder Umweltfaktoren bestehen blieben. Die Autoren stellten außerdem fest, dass bei der Stuhlanalyse möglicherweise an der Schleimhaut haftende Mikroben und lokalisierte Stoffwechselinteraktionen übersehen werden.

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Quellen: