Der Ansatz des Dual-Pathway-Proteinabbaus könnte die Krebsbehandlung verbessern

Der gezielte Proteinabbau ist zu einer der vielversprechendsten Strategien in der modernen Arzneimittelforschung geworden und ermöglicht es Wissenschaftlern, krankheitsverursachende Proteine ​​zu eliminieren, anstatt sie lediglich zu blockieren. Nun haben Forscher am CeMM, AITHYRA – zwei Instituten der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) – und CeTPD herausgefunden, dass ein einzelnes kleines Molekül nicht nur ein, sondern zwei unabhängige Proteinentsorgungssysteme gleichzeitig rekrutieren kann. Dieser duale Mechanismus führt zu einer eingebauten Redundanz, die künftige Degrader-Therapien robuster und weniger anfällig für Resistenzen machen könnte. Die in Nature Chemical Biology veröffentlichten Ergebnisse erweitern die Designprinzipien des gezielten Proteinabbaus und eröffnen neue Wege für widerstandsfähigere Medikamente.

Die meisten Medikamente wirken durch Hemmung: Sie blockieren die Aktivität eines Proteins, lassen das Protein selbst jedoch intakt. Der gezielte Proteinabbau verfolgt einen grundlegend anderen Ansatz und nutzt die zelleigene Qualitätskontrollmaschinerie, um Proteine ​​vollständig zu entfernen. Dazu bringen Abbaumoleküle ein Zielprotein in die Nähe einer E3-Ligase – einem Enzymkomplex, der Proteine ​​für die Zerstörung durch das Proteasom markiert. Diese Strategie hat die Arzneimittelforschung verändert, insbesondere weil sie es Forschern ermöglicht, Proteine ​​zu bekämpfen, die sich nur schwer direkt hemmen lassen, und nicht nur ihre enzymatische Aktivität, sondern auch ihre strukturellen Funktionen zu eliminieren.

Eine neue Ebene der Kontrolle beim Proteinabbau

Bisher waren die meisten Degradierer jedoch auf eine einzige Ligase angewiesen. Dadurch entsteht eine Schwachstelle: Wenn Zellen diesen Weg verlieren oder verändern, beispielsweise durch Mutation oder Anpassung bei Krebs, kann das Medikament unwirksam werden. Die Überwindung dieser Einschränkung war eine zentrale Herausforderung auf diesem Gebiet.

In ihrer neuen Studie untersuchten Forscher der Gruppe von Georg Winter am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin und AITHYRA (beide Institute der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) zusammen mit der Gruppe von Alessio Ciulli am Center for Targeted Protein Degradation (CeTPD) ein kleines Molekül, das SMARCA2/4 abbauen soll, die zentralen ATPase-Untereinheiten des BAF-Chromatin-Remodelling-Komplexes, der häufig an Krebs beteiligt ist. Sie entdeckten einen unerwarteten Mechanismus: Anstatt sich auf eine einzige E3-Ligase zu verlassen, war die Verbindung in der Lage, zwei unterschiedliche Systeme zu aktivieren. Beide Wege konnten unabhängig voneinander den Abbau des Zielproteins vorantreiben, und erst als beide deaktiviert wurden, kam der Prozess vollständig zum Stillstand.

Zwei Wege, ein Zweck

Durch diese doppelte Interaktion entsteht effektiv ein molekulares Backup-System. Wenn ein Abbauweg beeinträchtigt ist, kann der andere immer noch dafür sorgen, dass das Protein entfernt wird. Eine solche Redundanz ist bei Arzneimittelmechanismen selten, in der Biologie jedoch häufig, wo sie zur Erhöhung der Robustheit und Widerstandsfähigkeit dient.

Mithilfe einer Kombination aus genetischen, biophysikalischen und strukturellen Entfaltungstechniken entdeckten die Forscher auch, wie dieser Mechanismus auf molekularer Ebene funktioniert. Die Verbindung ermöglicht die Bildung eines hochspezifischen Komplexes mit einer E3-Ligase und dem Zielprotein. Gleichzeitig kann das Molekül auch eine andere E3-Ligase rekrutieren und so einen alternativen Weg bieten, um das gleiche Ergebnis zu erzielen.

Feinabstimmung der Entsorgungsmaschinerie der Zelle

Bemerkenswerterweise ist dieses System nicht festgelegt. Die Forscher zeigten, dass bereits kleine Änderungen in der chemischen Struktur der Verbindung ihre Präferenz von einer Ligase auf die andere verschieben können. Ebenso können subtile genetische Veränderungen in den Ligasen selbst Einfluss darauf haben, welcher Signalweg aktiviert ist. Dies bedeutet, dass die Ligase-Rekrutierung nicht nur dual, sondern auch einstellbar ist.

„Indem wir es einem einzelnen Molekül ermöglichen, mehrere Abbauwege zu nutzen, können wir Redundanz in den gezielten Proteinabbau einführen“, sagt Georg Winter, Mitautor der Studie, Life Science Director bei AITHYRA und Adjunct Principal Investigator am CeMM. „Dies könnte dazu beitragen, eine der wichtigsten Einschränkungen aktueller Degrader-Therapien zu überwinden, nämlich ihre Anfälligkeit für Resistenzen.“

Das ist eine unglaublich wichtige Entwicklung. Die strukturellen Details, die wir hier erhalten konnten, sind bemerkenswert. Wir können genau sehen, wie dieses kleine Molekül einen neuen molekularen Händedruck zwischen Proteinen erzeugt, die normalerweise nicht interagieren würden. Da wir chemisch abstimmen können, welches Enzym die schwere Arbeit übernimmt, haben Medizinchemiker bei der Entwicklung der nächsten Generation von Krebsmedikamenten einen neuen Weg zu erkunden. Die Zusammenarbeit zwischen unseren beiden Gruppen hat sich erneut als Kraftpaket für grundlegende Entdeckungen erwiesen.“

Professor Alessio Ciulli, Mitautor der Studie und Direktor des CeTPD

Die Auswirkungen gehen über ein einzelnes Ziel hinaus. Arzneimittelresistenz bleibt eines der größten Hindernisse in der Krebstherapie und entsteht häufig, wenn sich Zellen anpassen, um die Mechanismen zu umgehen, auf denen Medikamente beruhen. Durch die Verteilung der Aktivität auf mehrere Abbauwege könnten Dual-Ligase-Strategien es den Zellen erheblich erschweren, der Behandlung zu entgehen.

Im weiteren Sinne erweitert die Studie den konzeptionellen Rahmen des gezielten Proteinabbaus. Dies deutet darauf hin, dass künftige Medikamente möglicherweise nicht nur auf Spezifität, sondern auch auf Widerstandsfähigkeit ausgelegt sind – also in der Lage sind, ihre Funktion auch dann aufrechtzuerhalten, wenn sich biologische Systeme ändern. Damit weist es auf eine neue Generation von Arzneimitteln hin, die nicht nur leistungsstark, sondern auch von Natur aus langlebig sind.

Quellen: