Kann Ibuprofen die Behandlung von medikamentenresistenter Tuberkulose verbessern?

Könnte ein gängiges rezeptfreies entzündungshemmendes Medikament eine neue Waffe gegen arzneimittelresistente Tuberkulose werden? Erste Ergebnisse deuten auf Vorteile für das Immunsystem hin, es sind jedoch größere Studien erforderlich, um festzustellen, ob diese zu besseren Patientenergebnissen führen.

Studie: Zusätzliches Ibuprofen bei präextensiv arzneimittelresistenter und extensiv arzneimittelresistenter Tuberkulose: eine offene klinische Pilotstudie der Phase IIA. Bildnachweis: George Martin Studio/Shutterstock.com

Die Zugabe von Ibuprofen zur Standardbehandlung bei stark resistenter Tuberkulose verbesserte die klinischen Ergebnisse in einem Pilotversuch nicht, obwohl das entzündungshemmende Medikament Anzeichen einer Entzündungshemmung zeigte, wie aus einer in veröffentlichten Studie hervorgeht Naturkommunikation.

Kann Ibuprofen die Ergebnisse bei resistenter Tuberkulose verbessern?

Tuberkulose (TB) ist eine durch die Luft übertragene bakterielle Infektion, die hauptsächlich die Lunge befällt und von Mensch zu Mensch übertragen werden kann. Sie gehört weltweit zu den zehn häufigsten Todesursachen. Arzneimittelresistente Tuberkulose bleibt weltweit eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit, da arzneimittelresistente Bakterien nicht auf Antibiotika ansprechen, die zur Behandlung der Infektion eingesetzt werden.

Zu den wirksamsten Antibiotika gegen Tuberkuloseinfektionen gehören Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol. Allerdings kann ein übermäßiger oder unsachgemäßer Einsatz dieser Antibiotika zur Entstehung arzneimittelresistenter oder multiresistenter Bakterien führen.

Angesichts der zunehmenden Prävalenz, der größeren Krankheitsschwere, der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten und der schlechteren Krankheitsergebnisse bei multiresistenter oder weitgehend resistenter Tuberkulose ist es notwendig geworden, neue Therapien zu entwickeln, die das Überleben und die Pathogenese von Krankheitserregern durch Beeinflussung der Immunantworten des Wirts und zellulärer Prozesse unterdrücken.

Wirtsgesteuerte Therapien haben sich als vielversprechende Alternative zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse herausgestellt, indem sie auf das Immunsystem des Wirts abzielen und Gewebeschäden und Hyperentzündungen kontrollieren. Allerdings zeigten die meisten Medikamente, die als wirtsgerichtete Therapeutika vorgeschlagen wurden, darunter Thalidomid und Etanercept, in klinischen Studien schwerwiegende Nebenwirkungen.

Ibuprofen ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament, das seit Jahrzehnten zur Behandlung von Schmerzen, Fieber und Entzündungen eingesetzt wird. In Tiermodellen für Tuberkulose hat sich dieses Medikament als vielversprechend erwiesen, Lungenschäden zu reduzieren, die Infektionslast zu unterdrücken und die Überlebensrate zu erhöhen.

Angesichts dieser präklinischen Vorteile ist die aktuelle Die offene Pilotstudie der Phase IIA wurde entwickelt, um die Machbarkeit, Sicherheit und biologische Aktivität von Ibuprofen als Zusatz bei Erwachsenen mit vorextensiv arzneimittelresistenter oder extensiv arzneimittelresistenter Tuberkulose in Georgia zu bewerten.

An der Studie nahmen insgesamt 28 Patienten teil, die alle eine individuelle Hintergrundbehandlung gegen Tuberkulose erhielten. Die Hälfte der Teilnehmer erhielt zusätzlich zwei Monate lang täglich 400 Milligramm Ibuprofen als Begleittherapie, während die übrigen Teilnehmer nur eine individuelle Anti-TB-Behandlung erhielten und als Kontrolle dienten. Die Patienten wurden sechs Monate lang nachbeobachtet.

Die klinischen Ergebnisse blieben unter der zusätzlichen Gabe von Ibuprofen unverändert

Die Analyse der Bakterienkulturen zeigte, dass die zweimonatige Ibuprofen-Behandlung den Anteil der Patienten mit negativen Sputumkulturen nach zwei Monaten nicht erhöhte und beide Gruppen nach sechs Monaten negative Sputumkulturen erreichten.

In ähnlicher Weise zeigten sowohl die Kontroll- als auch die Ibuprofen-Gruppe im Laufe der Zeit ähnliche Verbesserungen der radiologischen Anzeichen, einschließlich primärer und sekundärer Parenchymanomalien, knotiger Läsionen und Pleuraanomalien.

Obwohl Ibuprofen die endgültigen Behandlungsergebnisse nicht verbesserte (ca. 71 % der Teilnehmer beider Gruppen wurden am Ende der Nachbeobachtung als geheilt eingestuft), war es mit einer zahlenmäßig stärkeren Verringerung der blutbasierten Entzündungsmediatoren und der transkriptomischen Signaturwerte verbunden, die mit schlechten TB-Ergebnissen verbunden waren, als die Kontrollgruppe.

Warum die Entzündungsreduktion die Ergebnisse nicht verbesserte

Die vorläufigen Ergebnisse dieser Phase-IIA-Pilotstudie deuten darauf hin, dass die Ergänzung einer zweimonatigen Behandlung mit Ibuprofen zur individualisierten Anti-TB-Therapie die mikrobiologischen, radiologischen oder klinischen Ergebnisse im Vergleich zur alleinigen individualisierten Anti-TB-Therapie nicht verbesserte. Beide Behandlungsansätze zeigten auch eine ähnliche Sicherheit und Verträglichkeit, was darauf hindeutet, dass eine niedrig dosierte Zusatzbehandlung mit Ibuprofen möglich war, während des Studienzeitraums jedoch keinen messbaren klinischen Nutzen brachte.

Obwohl diese klinischen Ergebnisse vergleichbar waren, beobachteten die Forscher explorative Hinweise auf eine immunmodulatorische Aktivität in der mit Ibuprofen behandelten Gruppe. Verglichen mit der Standardbehandlungsgruppe zeigten die Teilnehmer, die Ibuprofen erhielten, eine zahlenmäßig stärkere Verringerung des Monozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnisses, einem Marker, der zuvor mit einem höheren TB-Schweregrad in Verbindung gebracht wurde. Dieser Befund legt nahe, dass Ibuprofen die am Fortschreiten der Krankheit beteiligten Entzündungswege beeinflussen kann, und unterstützt die weitere Untersuchung des Arzneimittels als wirtsgesteuerte Therapie.

Dieses Muster erstreckte sich auch auf zirkulierende Immunmediatoren, wobei die mit Ibuprofen behandelten Teilnehmer eine zahlenmäßig größere Verringerung sowohl der entzündungsfördernden als auch der entzündungshemmenden Zytokine aufwiesen als diejenigen, die nur eine Standardbehandlung erhielten. Die Forscher vermuten, dass dies möglicherweise auf die Wirkung von Ibuprofen als nicht-selektiver Cyclooxygenase-Inhibitor zurückzuführen ist, der Prostaglandin-vermittelte Rückkopplungsschleifen verändern kann, die die Zytokinproduktion regulieren.

Sie betonen jedoch, dass diese immunologischen Muster explorativer Natur sind und aufgrund der geringen Stichprobengröße der Studie, der Ausgangsunterschiede zwischen den Gruppen und der Variation bei den individuellen Hintergrund-Anti-TB-Therapien nicht speziell auf Ibuprofen zurückgeführt werden können.

Ein ähnlicher Trend wurde in transkriptomischen Analysen beobachtet. Teilnehmer, die Ibuprofen erhielten, zeigten eine stärkere Verringerung der RNA-Signaturwerte im Blut, die zuvor mit einem Versagen der Tuberkulosebehandlung in Verbindung gebracht wurden. Diese Signaturen sind mit Neutrophilen-assoziierten Genen angereichert, die bei Patienten, bei denen letztendlich ein Behandlungsversagen auftritt, in höherem Maße exprimiert werden, was darauf hindeutet, dass eine übermäßige Entzündung vor der Behandlung zu schlechteren Ergebnissen führen kann.

Trotz dieser ermutigenden biologischen Signale führten sie nicht zu verbesserten mikrobiologischen oder klinischen Ergebnissen. Die Forscher schlagen mehrere mögliche Erklärungen vor, darunter die geringe Stichprobengröße der Studie, grundlegende Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen, das offene Design, das Fehlen einer Placebo-Kontrolle und Unterschiede in den individualisierten Anti-TB-Therapien.

Sie schlagen auch vor, dass die relativ niedrige Ibuprofen-Dosis die Entzündung möglicherweise nicht ausreichend reduziert hat, um den Verlauf der Tuberkulose-Erkrankung zu verändern. Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse die weitere Bewertung höherer Dosen oder alternativer wirtsgerichteter Therapien in größeren, ausreichend leistungsstarken, placebokontrollierten Studien.

Pilotergebnisse unterstützen größere Ibuprofen-Tuberkulose-Studien

Insgesamt unterstreicht dieser Pilotversuch die Machbarkeit der Anwendung von Ibuprofen 400 Milligramm einmal täglich als Zusatztherapie während der Intensivphase der Behandlung bei Erwachsenen mit präextensiv arzneimittelresistenter oder extensiv arzneimittelresistenter Tuberkulose.

Während die Ergebnisse die weitere Untersuchung nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente als wirtsgerichtete Therapien unterstützen, kommen die Autoren zu dem Schluss, dass größere, ausreichend leistungsstarke, placebokontrollierte Studien erforderlich sind, um festzustellen, ob diese immunologischen Wirkungen zu bedeutsamen klinischen Vorteilen führen.

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Quellen: