Ausnutzung einer neuen Schwäche in „Zombie-ähnlichen“ Zellen zur Behandlung seneszenzassoziierter Krankheiten

Eine neue Reihe von Medikamenten nutzt eine kürzlich entdeckte Schwäche in „zombieähnlichen“ – oder seneszenten – Zellen aus, die zu neuen Behandlungsmethoden für Krebs und altersbedingte Krankheiten führen könnten. Die Studie des MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) und des Imperial College London zeigt, dass seneszente Zellen einen Drahtseilakt vollziehen, bei dem sie bei hohem Eisengehalt und anderen schädlichen Stoffen den Zelltod riskieren, dies jedoch durch die Überproduktion eines schützenden Proteins ausgleichen, das den Tod abwehrt. Durch gezielte Angriffe auf diesen Abwehrmechanismus wird ihr Schutzschild entfernt und könnte zur Behandlung alterungsbedingter Krankheiten, einschließlich Krebs, eingesetzt werden. Dieser Ansatz könnte bestehende Behandlungen ergänzen und so dringend benötigte Verbesserungen für Krebspatienten bringen.

Krebserkrankungen entstehen durch ungehinderte Zellteilung. Aber in den meisten Tumoren gibt es einen Teil, der sich überhaupt nicht teilt: seneszente Zellen. Eine Chemotherapie erhöht oft den Anteil alternder Zellen in einem Tumor, da sie darauf abzielt, die schnelle Proliferation einzudämmen. Doch obwohl diese Zellen die Größe eines Tumors nicht direkt vergrößern, richten sie auf ihre eigene Weise verheerende Schäden an. Seneszente Zellen, die auch ein charakteristisches Merkmal von Alterungszuständen wie Fibrose sind, beeinflussen benachbarte Zellen, indem sie Moleküle absondern, die die Proliferation, die Ausbreitung des Krebses und unerwünschte Aktivitäten des Immunsystems erhöhen. Daher besteht ein zunehmendes Interesse an der Entwicklung von Medikamenten, die seneszente Zellen bei Krebs und darüber hinaus direkt angreifen und abtöten.

Mariantonietta D’Ambrosio, Postdoktorandin am LMS, ist Hauptautorin der in veröffentlichten Studie Naturzellbiologie Dies enthüllt einen neuen Ansatz zur Abtötung alternder Zellen bei Krebs.

Seneszenz galt lange Zeit als positiv, da sich seneszierende Zellen nicht vermehren, was das Kernmerkmal von Krebs ist. Eine normale Chemotherapie induziert eine Seneszenz, die die Vermehrung von Krebszellen blockiert, sodass der Tumor nicht größer wird. Aber mit der Zeit erkennt man auch die negative Seite der seneszenten Zellen, denn sie sezernieren viele Faktoren, die benachbarte Zellen beeinflussen und noch mehr Proliferation, Metastasierung und Rekrutierung schädlicher Teile des Immunsystems induzieren, was zu noch mehr Aggressivität im Tumor führt. Aus diesem Grund haben wir versucht, Medikamente zu finden, die in der Lage sind, die alternden Zellen abzutöten.“

Mariantonietta D’Ambrosio, Postdoktorandin, LMS

10.000 mögliche Medikamente testen

Bei ihrer Suche nach neuen Medikamenten, die seneszierende Zellen abtöten könnten, warfen die Forscher ein breites Netz aus. Zusammen mit Mitarbeitern der Abteilung für medizinische Chemie am Imperial beschlossen sie, eine Klasse von Inhibitoren zu untersuchen, die üblicherweise als „kovalente Verbindungen“ bezeichnet werden. Diese Verbindungen können eine kovalente Bindung mit ihrem Ziel eingehen, was zur Hemmung von Proteinen führen kann, die bisher als unwirksam galten. Sie führten 10.000 verschiedene kovalente Verbindungen sowohl in seneszente als auch in normale Zellen ein, suchten nach denjenigen, die seneszente Zellen vorzugsweise abtöteten, und stuften das Medikament als „senolytisch“ oder seneszententötend ein.

Sie beschränkten ihre Ergebnisse auf nur vier vielversprechende Verbindungen und stellten fest, dass drei davon ein bestimmtes Protein beeinflussten: GPX4. GPX4 hat eine schützende Funktion in Zellen und hilft dabei, Ferroptose abzuwehren, eine Art Zelltod, der mit einem hohen Eisengehalt und zerstörerischen „reaktiven Sauerstoffspezies“ einhergeht. Ferroptose wurde erst kürzlich als potenzielle Schwäche seneszierender Zellen entdeckt.

Mariantonietta sagt: „Neueste Arbeiten haben diese Veranlagung seneszenter Zellen für Ferroptose gezeigt, aber es handelt sich um eine neue Seneszenzanfälligkeit. Das eröffnet uns eine Chance, die wir nutzen können. Daher gibt es jetzt Forschungen, um senolytische Medikamente zu finden, um Zellen durch Ferroptose abzutöten.“

Um sich vor dem hohen Eisengehalt und anderen Ferroptose-verursachenden Stoffen zu schützen, verfügen seneszierende Zellen über einen hohen GPX4-Gehalt. Es ist, als würde man proaktiv ein Schmerzmittel einnehmen, damit man auf einem Knöchel weiterlaufen kann; Der Schaden und die Gefahr bleiben bestehen, aber die unmittelbaren Risiken werden umgangen. Das Absetzen des Schmerzmittels macht die Schmerzen unerträglich. Und wenn die Aktivität von GPX4 blockiert wird, wie es bei den durch das Screening-Verfahren identifizierten Arzneimitteln der Fall ist, wird der Schutzschild entfernt, wodurch eine tödliche Ferroptose unvermeidlich wird.

Verbesserte Ergebnisse in drei Krebsmodellen

Das Team testete seine Medikamente mit drei verschiedenen Mausmodellen von Krebs und stellte in jedem Fall verbesserte Ergebnisse aufgrund des Zelltods seneszierender Zellen fest. Dies auf Patienten zu übertragen, könnte für die Krebsbehandlung von großem Nutzen sein.

„In Mausmodellen haben wir gesehen, dass diese Medikamente die Tumorgröße reduzieren und das Überleben verbessern. Jetzt müssen wir die Wirkung auf das Immunsystem sehen. Erweckt die Verbesserung auch die „gute Seite“ des Immunsystems (T-Zellen, natürliche Killerzellen), die dabei hilft, den Tumor abzutöten?“ sagt Professor Jesus Gil, leitender Autor und Leiter der Seneszenzgruppe am LMS: „Sobald wir mehr wissen, besteht der nächste Schritt darin, zu verstehen, welche Krebszelltypen oder welche spezifischen Patienten besser auf diese Behandlung ansprechen könnten. Wenn beispielsweise ein Patient, der sich einer Chemotherapie unterzieht, GPX4 überexprimiert, könnte man diesen Ansatz in Kombination mit bestehenden Medikamenten verwenden, um die Wirksamkeit zu verbessern.“

Dieser Ansatz bietet eine dringend benötigte neue Perspektive auf die Krebstherapie und identifiziert seneszierende Zellen als ein wenig genutztes Ziel. Mariantonietta sagt, dass es das Potenzial hat, die Behandlung zu verändern: „Die gezielte Seneszenz ist eine große Chance für die Krebsbehandlung und kann letztendlich eine unterstützende Rolle zusätzlich zur Chemotherapie und Immuntherapie spielen.“

Zu dieser Studie haben auch Forscher mehrerer Institutionen beigetragen, darunter das Institut für Onkologische Forschung (IOR) in Bellinzona, Schweiz, und das M3-Forschungszentrum der Universität Tübingen in Deutschland.

Quellen: