Forscher entdecken Mechanismus der Kernorganisation, der mit Friedreich-Ataxie zusammenhängt

Forscher haben eine grundlegende Regel entdeckt, die bestimmt, wie Gene im Zellkern physisch angeordnet sind und wie Störungen dieser Organisation zu menschlichen Krankheiten beitragen können. Forscher der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania fanden heraus, dass ein Gleichgewicht zwischen der Genaktivität und der zellulären Maschinerie, die die DNA faltet und organisiert, darüber entscheidet, ob Gene an den Rand des Zellkerns verschoben werden, wo sie oft zum Schweigen gebracht werden.

In der heute veröffentlichten Studie in Molekulare Zelle, Das multidisziplinäre Team zeigt, dass dieser Mechanismus bei Friedreich-Ataxie (FRDA), einer seltenen erblichen neurodegenerativen und kardialen Erkrankung, gestört ist und dass die Wiederherstellung dieses Gleichgewichts die Aktivität des krankheitsverursachenden Gens teilweise wiederherstellen kann.

Diese Arbeit zeigt, dass es keine Entweder-Oder-Situation ist. Die Genaktivität und die Maschinerie, die die DNA faltet, arbeiten wie verstellbare Regler zusammen, um zu bestimmen, wo sich Gene im Zellkern befinden und ob sie richtig funktionieren können.“

Rajan Jain, MD, außerordentlicher Professor für Herz-Kreislauf-Forschung bei William Wikoff Smith und leitender Autor der Studie

Warum der Genstandort wichtig ist

In jedem Zellkern ist die DNA nicht zufällig gepackt. Stattdessen sind die Chromosomen sorgfältig im dreidimensionalen Raum angeordnet. Gene, die sich in der Nähe der Kernschicht befinden – einer Stützstruktur, die den inneren Rand des Kerns auskleidet – sind typischerweise weniger aktiv, während Gene, die sich weiter im Inneren des Kerns befinden, eher aktiviert werden. Seit Jahren beobachten Wissenschaftler dieses Muster, es ist jedoch unklar, ob die Genaktivität den Standort steuert oder ob der Standort die Genaktivität steuert.

Die Forscher konzentrierten sich auf zwei Schlüsselprozesse: die Transkription, bei der ein Gen abgelesen wird, um RNA herzustellen, und Kohäsin, einen Proteinkomplex, der bei der Organisation der DNA hilft, indem er sie in Schleifen faltet und verschiedene Teile des Genoms im dreidimensionalen Raum zusammenbringt.

Mithilfe von CRISPR-basierten Werkzeugen zeigte das Team, dass das Verhindern der Transkription dazu führte, dass sich bestimmte Gene in Richtung des Kernrandes bewegten – einer Region, die mit der Gen-Stilllegung verbunden ist. Gleichzeitig drängte überaktives Kohäsin – oder die Organisation der DNA an den falschen Stellen im Zellkern – Gene an die äußeren Ränder des Zellkerns und schaltete sie ab. Forscher fanden heraus, dass die Wiederherstellung der Transkription und die Reduzierung der Kohäsinaktivität Gene zurück in das Kerninnere ziehen und ihre Expression wiederbeleben könnten.

Die Forscher beschreiben dieses Zusammenspiel als einen „Rheostat“, ähnlich einem Dimmerschalter, der die Positionierung und Aktivität von Genen kontinuierlich anpasst, anstatt Gene ausschließlich ein- oder auszuschalten.

Auswirkungen auf die Friedreich-Ataxie

Das Team wählte die Friedreich-Ataxie als Krankheitsmodell, weil ihre Ursache in der ungewöhnlichen Stummschaltung eines einzelnen, gut untersuchten Gens liegt: FXNdas das Protein Frataxin kodiert. Bei Menschen mit FRDA ist ein wiederholter DNA-Abschnitt innerhalb der FXN Das Gen stört die Genaktivität, senkt den Frataxinspiegel dramatisch und führt zu verheerenden neurologischen und kardialen Symptomen.

Als das Team untersuchte FXN In Zellen von FRDA-Patienten fanden sie es häufiger am Kernrand, eine abnormale Platzierung, von der sie annahmen, dass sie die geringe Genaktivität verstärken könnte. Sie reduzierten das Kohäsin in FRDA-Zellen und das FXN Das Gen bewegte sich vom Kernrand weg und zurück ins Innere. Mit dieser Verschiebung ging ein deutlicher Anstieg einher FXN Niveaus, obwohl die zugrunde liegende DNA-Mutation bestehen blieb. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Gen-Stummschaltung bei Friedreich-Ataxie dadurch verstärkt wird, wo sich das Gen im Zellkern befindet“, sagte Ashley Karnay, PhD, Postdoktorandin für Herz-Kreislauf-Medizin und Zell- und Entwicklungsbiologie und Hauptautorin der Studie. „Indem wir diese Positionierung ändern, können wir eine teilweise Wiederherstellung erreichen FXN Genaktivität in erkrankten Zellen.

Auch wenn es sich bei den Erkenntnissen noch um frühe Erkenntnisse handelt, die keine Behandlung darstellen, deuten sie darauf hin, dass die Genomorganisation selbst zur Entstehung von Krankheiten beiträgt, und werfen die spannende Möglichkeit auf, dass künftige Therapien funktionieren könnten, indem sie die Art und Weise verändern, wie die DNA im Zellkern organisiert ist.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (F31HL16011, T32GM008216, T32HL007843, T32HD083185, R21AG081795, R35HL166663 und U01DA052715), der American Heart Association (24PRE1185932 und 26POST1561633), der Friedreich’s Ataxia Research Alliance, der Burroughs Welcome Foundation und dem WW Smith Charitable Trust.

Quellen: