Wissenschaftler entwickeln fortschrittliche, im Labor gezüchtete Nierenorganoide für die Krankheitsforschung

Ein Team unter der Leitung des USC-Stammzellwissenschaftlers Zhongwei Li, PhD, hat einige der bislang komplexesten und ausgereiftesten im Labor gezüchteten Nierenmodelle hergestellt. Unterstützt durch ein dreijähriges Stipendium des California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) kartieren Li und seine Kollegen nun die Eigenschaften, Struktur und Funktion dieser Mini-Nierenstrukturen, die als menschliche synthetische Nierenorganoide (hSKOs) bekannt sind, um zu zeigen, wie sie die Krankheitsforschung vorantreiben können.

Die hSKOs, winzige organähnliche Strukturen, die aus menschlichen Stammzellen gezüchtet werden, könnten letztendlich zu den Bemühungen beitragen, Ersatzorgane für Transplantationspatienten zu bauen, und gleichzeitig eine wirkungsvolle Möglichkeit zur Untersuchung von Nierenerkrankungen bieten. Dazu gehören die chronische Nierenerkrankung (CKD), von der jeder siebte Erwachsene in den USA betroffen ist und die Minderheitenbevölkerung überproportional betrifft, sowie die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), eine Erbkrankheit, bei der große Zysten die Nierenfunktion beeinträchtigen.

Dieses neue Modell weist Merkmale auf, die bei anderen Nierenorganoiden nicht zu finden sind, da die Strukturen im richtigen Muster angeordnet und miteinander verbunden sind. Diese Organisation ist für die Nachbildung der Funktion des Organs unerlässlich.“

Zhongwei Li, PhD, außerordentlicher Professor für Medizin, Stammzellbiologie und regenerative Medizin an der Keck School of Medicine der USC und Hauptforscher des Projekts

Wachsende synthetische Nierenorganoide

Die Reproduktion der Struktur und Funktion der Niere, eines der komplexesten Organe des Körpers, hat sich als Herausforderung erwiesen. Die Niere filtert Abfallstoffe aus dem Blut und produziert Urin mithilfe mehrerer Zelltypen, die auf die richtige Weise organisiert und verbunden sein müssen. Frühere Organoide konnten einige Teile des Systems nachbilden, sie jedoch nicht miteinander verbinden.

Dies änderte sich letztes Jahr, als Li und seine Mitarbeiter in der Zeitschrift Cell Stem Cell über die Entstehung von hSKOs (auch bekannt als Human Kidney Progenitor Assembloids oder hKPAs) berichteten, die Nierenfilter- und Urinsammelstrukturen kombinieren. Sie ahmten einige der komplizierten Strukturen der Niere nach und filterten das Blut, als sie Mäusen transplantiert wurden. Die Ergebnisse wurden von anderen Forschern gelobt, die vermuteten, dass diese Organoide möglicherweise die authentischsten Nierenmodelle seien, die bisher erstellt wurden.

Lis Ansatz zur Entwicklung von hSKOs wurde von der Art und Weise inspiriert, wie sich Nieren im sich entwickelnden Embryo bilden. Da embryonale Nierenzellen in hohem Maße selbstorganisierend sind und sich auf natürliche Weise im richtigen Muster anordnen, kam er zu dem Schluss, dass er lediglich die richtigen Zellen unter den richtigen Wachstumsbedingungen zusammenbringen musste.

Li und seine Kollegen haben im letzten Jahrzehnt akribisch daran gearbeitet, zwei Arten von Nieren-Vorläuferzellen zu verfeinern, also Zellen im Frühstadium, die sich zu bestimmten Arten von Nierengewebe entwickeln können. Sie schufen daraus Organoide, die sich zu den Filtereinheiten der Niere entwickeln, und trennten daraus Organoide, die die Strukturen bilden, die den Urin transportieren. Die Forscher testeten auch viele chemische Formeln, um ein nährstoffreiches „Bad“ zu schaffen, das komplexe und organisierte Zellnetzwerke unterstützt.

Durch das Zusammenbringen dieser beiden Arten von Organoiden unter den richtigen Laborbedingungen entstand ein nierenähnliches System, das sie dann zur weiteren Reifung in lebende Mäuse transplantierten. Die hSKOs zeigten Muster der Genaktivität, der Hormonproduktion und anderer biologischer Funktionen mit gewisser Ähnlichkeit zu denen, die in Nieren von Mäusen und Menschen beobachtet wurden.

Die Forschung zu Nierenerkrankungen vorantreiben

In den nächsten drei Jahren wird das Team untersuchen, wie hSKOs im Laufe der Zeit reifen und testen, wie gut sie wichtige Nierenfunktionen ausführen.

Sie werden hSKOs auch zur Modellierung von PKD verwenden, was schwer zu untersuchen ist, da Forscher normalerweise nur auf Gewebeproben aus den letzten Stadien der Krankheit zugreifen können.

„Es ist wichtig, in den frühen Stadien einer Krankheit einzugreifen, aber wir hatten keine Instrumente, mit denen wir diese Phase der PKD untersuchen könnten. Unsere Organoide könnten das ändern“, sagte Li.

Mithilfe fortschrittlicher genetischer und molekularer Analysetools wird das Team beobachten, wie sich die ersten Zysten bilden, und mögliche Behandlungsstrategien für PKD untersuchen.

Darüber hinaus wird das Team hSKOs aus acht Stammzelllinien generieren, die männliche und weibliche kaukasische, afroamerikanische, hispanische und asiatische Bevölkerungsgruppen repräsentieren. Dies wird Möglichkeiten bieten, Nierenerkrankungen in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu untersuchen.

Über die Erforschung von Nierenerkrankungen hinaus können funktionierende Nierenorganoide eine leistungsstarke Möglichkeit bieten, klinische Studien in der gesamten Pharmaindustrie zu rationalisieren, indem sie vorhersagen, welche Arzneimittel beim Menschen toxisch sein werden. Derzeit scheitert etwa jedes zehnte Prüfpräparat in klinischen Studien aufgrund von Nierentoxizität, was zu Zeit-, Geld- und Arbeitsverlusten führt.

„Wenn diese Modelle die Nierentoxizität genau vorhersagen können, bevor ein Medikament in klinische Studien geht, könnten sie einen wichtigen Beitrag zur Medikamentenentwicklung leisten“, sagte Li.

Langfristig könnten Organoide eines Tages die Grundlage für einen transplantierbaren, im Labor gezüchteten Nierenersatz bilden.

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