Studie identifiziert epigenetische Muster, die die Insulin- und Glucagonproduktion bei Typ-2-Diabetes beeinflussen

Forscher der Universität Lund in Schweden haben die bisher detaillierteste Kartierung des Epigenoms in den Zellen durchgeführt, die den Blutzuckerspiegel des Körpers regulieren. Die Studie, veröffentlicht in Naturstoffwechselzeigt, wie chemische Veränderungen der DNA sowohl Insulin produzierende Betazellen als auch Glucagon produzierende Alphazellen beeinflussen – und wie sich diese Muster bei Typ-2-Diabetes verändern.

Alle Zellen im Körper verfügen über den gleichen Satz an Genen, nutzen jedoch unterschiedliche Gene, um sich zu unterschiedlichen Zelltypen zu entwickeln. Das Epigenom steuert diesen Prozess, indem es zelltypspezifische Gene aktiviert und deaktiviert. Die Hormone Insulin und Glucagon, die den Blutzucker regulieren, werden von Zellen in der Bauchspeicheldrüse produziert. Insulin, das den Blutzucker senkt, wird in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse produziert, während Glucagon, das den Blutzuckerspiegel erhöht, in Alphazellen produziert wird. Wenn das Gleichgewicht zwischen den beiden Hormonen gestört ist, steigt das Risiko für einen hohen Blutzuckerspiegel und langfristig für Typ-2-Diabetes.

Durch die Analyse von Hunderttausenden solcher Zellen von 24 Menschen mit und ohne Diabetes konnten Forscher in Lund abbilden, wie epigenetische Muster die Genaktivität in den Zellen steuern und wie sich diese bei Diabetes verändert. Die Ergebnisse zeigen, wie sich epigenetische Veränderungen auf die Zellen auswirken, die den Blutzucker regulieren, und wie sich diese Veränderungen zwischen Menschen mit und ohne Typ-2-Diabetes unterscheiden. Diese Kartierungsstudie ist die erste ihrer Art.

Damit ist es erstmals möglich, detaillierte, zellspezifische epigenetische Muster zu beschreiben. Die Studie zeigt, dass viele Gene, die für die Insulin- und Glucagonproduktion von zentraler Bedeutung sind, durch Unterschiede in der DNA-Methylierung reguliert werden.“

Charlotte Ling, Professorin für Epigenetik an der Universität Lund und Hauptautorin der Studie

DNA-Methylierung ist ein epigenetischer Prozess, bei dem kleine chemische Gruppen an die DNA angehängt werden, um zu steuern, wie die Gene der Zelle verwendet werden, ohne die eigentliche DNA-Sequenz zu verändern. Um herauszufinden, ob sie die Gene in den insulinproduzierenden Zellen selbst beeinflussen könnten, veränderten die Forscher die DNA-Methylierung in der Nähe der Gene für Insulin und Glucagon. Dieser Teil der Studie wurde an kultivierten Betazellen durchgeführt.

„Hier zeigen wir erstmals genau, welche Regionen die Insulin- und Glucagonproduktion durch DNA-Methylierung regulieren, was uns die Möglichkeit gibt, zukünftige Behandlungen auf Basis der Epigenetik zu entwickeln“, sagt Charlotte Ling.

Ein besonders wichtiges Ergebnis der Studie betraf einen bestimmten Transkriptionsfaktor – ein Protein, das der Zelle mitteilt, welche Gene sie in welcher Menge verwenden soll. Es wurde festgestellt, dass der Transkriptionsfaktor ONECUT2 in Betazellen von Menschen mit Typ-2-Diabetes epigenetisch erhöht ist. Erhöhte ONECUT2-Spiegel beeinträchtigten die Energieproduktion der Betazellen und ihre Fähigkeit, Insulin freizusetzen – ein Mechanismus, der zur Entstehung der Krankheit beitragen könnte.

„Dadurch erhalten wir ein tieferes Verständnis dafür, warum Betazellen bei Diabetes ihre Funktion verlieren. Längerfristig könnte uns dieses Wissen dabei helfen, neue, personalisierte Behandlungsziele zu identifizieren“, sagt Charlotte Ling.

Wenn epigenetische Veränderungen bis zu einem gewissen Grad kontrolliert werden können, könnte dies den Weg für zukünftige Behandlungen ebnen, die auf die von Diabetes betroffenen Zelltypen abzielen.

„Wir wollen nun verstehen, welche dieser Veränderungen tatsächlich rückgängig gemacht werden können und ob dies dazu beitragen kann, dass Betazellen bei Diabetes ihre Funktion wiedererlangen. Ein wichtiger Aspekt ist zu sehen, ob die Auswirkungen der veränderten DNA-Methylierung in der Zelle über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden können“, sagt Charlotte Ling.

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