Studie stellt das Hodgkin-Lymphom als Krebserkrankung aufgrund einer fehlgeschlagenen Zellentwicklung neu dar

Zum ersten Mal haben Forscher von Weill Cornell Medicine nachgewiesen, dass Hodgkin-Lymphom-Krebszellen aus Patientenproben Immunzellen sind, die in einer „Identitätskrise“ stecken. Normalerweise reift eine B-Zelle zu einer Plasmazelle heran, die Antikörper zur Bekämpfung von Infektionen produziert. In diesem Fall sind die Zellen jedoch während des Übergangs gefangen. Sie schalten wichtige B-Zell-Funktionen aus, reifen jedoch nie vollständig zu funktionsfähigen Plasmazellen heran, sondern überleben als bösartige Hodgkin-Lymphomzellen, auch Reed-Sternberg-Zellen genannt.

Das Hodgkin-Lymphom ist die häufigste Krebserkrankung bei Jugendlichen im Alter von 15 bis 19 Jahren und betrifft auch Menschen über 55 Jahre. Typischerweise kommt es zu einer Schwellung der Lymphknoten im Nacken, in der Brust, in den Achselhöhlen oder in der Leiste, was in fortgeschrittenen Fällen eine Chemotherapie und Bestrahlung erfordert.

Die Ergebnisse, die am 22. April im Blood Cancer Journal veröffentlicht wurden, deuten das Hodgkin-Lymphom als einen Krebs mit fehlgeschlagener Zellentwicklung und nicht einfach durch unkontrolliertes Wachstum an und deuten auf neue diagnostische Biomarker hin, um es von anderen verwandten Non-Hodgkin-Lymphomen zu unterscheiden.

„Es wurde angenommen, dass Hodgkin-Lymphomzellen von B-Zellen stammen, die dabei sind, die Fähigkeit zur Produktion von Immunglobulinen im Keimzentrum zu entwickeln“, sagte Dr. Ethel Cesarman, Professorin für Pathologie und Labormedizin und Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center in Weill Cornell, die diese Forschung gemeinsam leitete. „In dieser Studie sehen wir nun, dass sie auf dem Weg zur Differenzierung in Plasmazellen waren und dieser Prozess abgebrochen wurde, weil sie keine Immunglobuline produzieren können, wie es normale Plasmazellen tun.“

Dr. Lisa Giulino-Roth, Direktorin der Abteilung für pädiatrische Hämatologie-Onkologie an der New York University Langonne, zuvor bei Weill Cornell, war Co-Leiterin der Forschung. Dr. Mikhail Roshal, Pathologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, und Dr. Isabella Kong, Postdoktorandin für Pädiatrie bei Weill Cornell, sind Erstautoren des Artikels.

Dem Immunsystem ausweichen

Um den Ursprung der Hodgkin-Lymphomzellen zu verstehen, analysierte das Team Genexpressionsprofile von 18 Primärtumoren und vier Zelllinien. Sie verglichen Daten vom Hodgkin-Lymphom und einem seltenen Lymphom namens primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBL), das eine Verbindung zu B-Zellen hat und sich an derselben Stelle im Körper entwickelt. Das Team stellte fest, dass die beiden Lymphome unterschiedliche Sätze von Genen exprimieren, wobei Hodgkin-Lymphomzellen eher dem multiplen Myelom, einem Plasmazellkrebs, ähneln als andere Lymphome.

Hodgkin-Lymphomzellen regulieren einige Proteine ​​herunter, sodass sie nicht mehr wie B-Zellen sind. Darüber hinaus regulieren sie andere Proteine ​​hoch, sodass sie eher Plasmazellen ähneln, aber nicht vollständig als solche funktionieren.“

Dr. Isabella Kong, Postdoktorandin für Pädiatrie bei Weill Cornell

Beispielsweise entdeckte das Team, dass Gene für den UPR-Signalweg (Unfolded Protein Response) in den Hodgkin-Lymphomzellen ungewöhnlich aktiv waren.

Der UPR hilft Plasmazellen, den Stress zu bewältigen, der durch die Produktion vieler Immunglobuline zur Bekämpfung von Infektionen entsteht. Da Hodgkin-Lymphomzellen diese Antikörper nicht produzieren können, stehen sie unter ständiger innerer Belastung und nutzen diese Stressreaktion möglicherweise als Überlebensmechanismus.

Die Studie zeigte auch eine neuartige Möglichkeit, wie Hodgkin-Lymphomzellen der Immunerkennung entgehen. Normalerweise sind natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die Teil des angeborenen Immunsystems sind, schnell reagierende Wächter, die Zellen nach spezifischen Oberflächen-„Markern“ absuchen, die ihnen das Signal zum Angriff geben. Hodgkin-Lymphomzellen regulieren eine Reihe von Markern, die als Liganden der SLAM-Familie bezeichnet werden, einschließlich CD48, herunter, sodass NK-Zellen den Tumor nicht als Bedrohung erkennen und keinen wirksamen Angriff starten. Die Forscher fanden auch heraus, dass der Tumor selbst weniger NK-Zellen aufwies, was darauf hindeutet, dass die Krebszellen sie möglicherweise aktiv von der Tumorstelle ausschließen oder abstoßen.

Diese Krebszellen entgehen auch T-Zellen, die Teil der adaptiven Immunantwort sind, durch andere Mechanismen, sodass der Tumor beiden Hauptzweigen der Immunüberwachung entgehen kann.

Die Ergebnisse könnten zu neuen diagnostischen Markern führen, die Ärzten helfen würden, zwischen Hodgkin-Lymphom und anderen Krebsarten mit ähnlichen Symptomen zu unterscheiden. Beispielsweise kann das Vorhandensein des PDIA6-Proteins auf ein Hodgkin-Lymphom hinweisen, da es an der UPR beteiligt ist und in diesen Zellen spezifisch hochreguliert wird.

„Letztendlich brauchen wir gezieltere Behandlungen als die Chemotherapie, die langfristige Nebenwirkungen hat“, sagte Dr. Cesarman, der auch Pathologe am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center ist. „Möglicherweise gibt es Möglichkeiten, die UPR gezielt einzusetzen, um Patienten zu helfen.“

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