Neues Mausmodell enthüllt primären Auslöser einer seltenen Muskelerkrankung

Myofibrilläre Myopathie Typ 6 (MFM6) ist eine seltene genetische Muskelerkrankung, die aufgrund einer Störung der Muskelproteinregulation zu schwerer Muskelschwäche und einer drastisch verkürzten Lebenserwartung führt. Forscher des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn haben ein Mausmodell für die Krankheit entwickelt und konnten so zeigen, dass eine Störung des zellulären Recyclings – in der Fachsprache Autophagie genannt – der primäre Auslöser der Krankheit ist. Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Bei der myofibrillären Myopathie Typ 6 (MFM6) kommt es zum Abbau der Sarkomere – der kleinsten Einheiten der Muskelfaser, die für Muskelbewegung und -spannung verantwortlich sind. Auslöser ist ein defektes BAG3-Protein (BAG3_P209L), das Teil des Chaperon-assoziierten selektiven Autophagiekomplexes (CASA) ist. Denn BAG3 spielt eine Schlüsselrolle bei der CASA-regulierten Autophagie, einem Prozess, bei dem beschädigte Proteine ​​innerhalb der Zelle entsorgt oder recycelt werden. Betroffene leiden unter einer schnell fortschreitenden Muskelschwäche, einer Schädigung von Nerven außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks und manchmal auch einer Herzinsuffizienz. Die häufigste Todesursache ist Atemversagen aufgrund einer Schwäche der Skelettmuskulatur, und ihre Lebenserwartung beträgt etwa 20 Jahre.

Mausmodell reproduziert Schlüsselmerkmale der Krankheit

Um die bei Patienten beobachteten Herz- und Skelettmuskelpathologien besser nachzuahmen und somit zu untersuchen, haben wir ein neuartiges humanisiertes Mausmodell für MFM6 entwickelt. Aufgrund einer Punktmutation im Erbgut konnte BAG3 seine Funktion als Co-Chaperon im CASA-Komplex nicht mehr erfüllen und sein Funktionsverlust führt zur Ansammlung geschädigter Muskelproteine ​​und in der Folge zum Abbau von Sarkomeren. Wir fanden heraus, dass diese Mäuse deutliche Anzeichen von Muskelschwäche aufweisen und daher ein ideales Modell für die Untersuchung des MFM6-Pathomechanismus im Skelettmuskel darstellen. Da es sich bei der Skelettmuskulatur um ein Gewebe handelt, das sich über seine eigenen Stammzellen regenerieren kann, ist es besonders interessant, die Unterschiede zwischen der Skelett- und der Herzmuskulatur zu untersuchen, da letztere keine Stammzellen haben und über eine geringe Regenerationsfähigkeit verfügen.“

PD Dr. Michael Hesse, korrespondierender Autor, Institut für Physiologie 1 am UKB und der Universität Bonn

Therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Muskelfunktion

In der Studie beobachteten die Forscher den Abbau von Sarkomen, Entzündungen und Defekte in den Mitochondrien – den Kraftwerken der Zellen – in den Skelettmuskeln, was die Kontraktionskraft der Muskeln um etwa 90 Prozent reduzierte. Darüber hinaus wurde eine gestörte Proteinsynthese sowie eine blockierte Autophagie und Mitophagie beobachtet, ein Prozess, bei dem Mitochondrien gezielt abgebaut werden.

„Bisher war unklar, ob die Defekte in den Mitochondrien eine Ursache oder eine Folge der Erkrankung waren“, sagt Erstautorin Kerstin Filippi. „Wir konnten in einem Mausmodell zeigen, dass BAG3-Aggregate und der Verlust der BAG3-Funktion vor allem die Autophagie beeinträchtigen und dadurch den Muskelabbau vorantreiben.“ Denn erst die gezielte Induktion der Autophagie mithilfe des Immunsuppressivums Rapamycin führte zu einer deutlich verbesserten Motorik. Auch eine Gentherapie im Skelettmuskel, die die Menge des mutierten BAG3_P209L-Proteins reduzierte, verbesserte die Muskelfunktion deutlich. Forschungsgruppenleiter Prof. Dr. Bernd Fleischmann vom Institut für Physiologie I am UKB und Mitglied der TRA „Life & Health“ an der Universität Bonn erklärt: „Dieser Erfolg zeigt, dass wir ein nützliches Mausmodell gefunden haben, um neue gentherapeutische Ansätze zur Heilung dieser verheerenden Krankheit zu testen.“

Beteiligte Institutionen und Förderung:

An der Studie waren neben dem Institut für Physiologie I auch die Kliniken für Neurologie und Epileptologie des Universitätsklinikums Bonn beteiligt. Zu den Partnern zählen außerdem das Forschungszentrum Jülich, die Universitäten Münster, Freiburg, Göttingen und Köln sowie die Universität Danzig in Polen und die Universität Tsukuba in Japan. Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert, unter anderem im Rahmen der Forschungsgruppe „Zelluläre Schutzmechanismen gegen mechanischen Stress“.

Quellen: