Wissenschaftler identifizieren neue Entzündungsmechanismen zur Behandlung chronischer Gesundheitszustände

Ein Protein, von dem seit langem bekannt ist, dass es durch die Produktion von Stickstoffmonoxid Entzündungen vorantreibt, hat eine zweite, bisher unbekannte Rolle: Es bindet physisch an ein anderes Schlüsselprotein in den Zellen, um die Immunantwort direkt zu modulieren. Die Entdeckung, veröffentlicht in Naturstoffwechselkönnte neue Wege zur Behandlung von Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Arthritis, Morbus Crohn und anderen entzündlichen Erkrankungen eröffnen.

Wenn das Immunsystem eine Infektion oder Verletzung erkennt, löst es eine Entzündung zur Bekämpfung aus. Diese Reaktion ist wichtig, muss aber sorgfältig kontrolliert werden. Wenn es zu lange zu stark läuft, verursacht es Gewebeschäden, die vielen chronischen Krankheiten zugrunde liegen. Eine der größten Herausforderungen in der modernen Medizin ist es, die molekularen Schalter zu verstehen, die Entzündungen regulieren – und neue Wege zu finden, sie gezielt anzugehen.

Forscher der University of Surrey und der University of Oxford haben einen solchen Schalter identifiziert. Sie haben gezeigt, dass die induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS) – ein Protein, das bei Entzündungen Stickoxid produziert – auch direkt an ein zweites Protein, IRG1, in den Mitochondrien binden kann. Diese physikalische Interaktion verhindert, dass IRG1 Itaconat produziert, einen Metaboliten, der die Entzündungsreaktion bremst.

Der Befund stellt eine seit langem bestehende Annahme in der Immunologie in Frage: dass iNOS das Verhalten von Immunzellen hauptsächlich durch die Produktion von Stickoxid steuert. Die Studie zeigt, dass die physikalische Form von iNOS – stabilisiert durch seinen Cofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) – die Interaktion mit IRG1 antreibt, unabhängig davon, ob iNOS überhaupt Stickoxid produziert.

Die Forschung wurde von der British Heart Foundation finanziert.

Der Grund dafür, dass dies über die Biologie hinaus von Bedeutung ist, liegt darin, dass es auf eine andere Art des Eingreifens hinweist. Die meisten Ansätze zur Entzündungskontrolle zielen auf die Produktion von iNOS ab. Dies eröffnet die Möglichkeit, gezielt darauf abzuzielen, was iNOS physikalisch in der Zelle bewirkt – wie es mit anderen Proteinen interagiert. Das ist eine präzisere Handhabung, und Präzision ist das, was wir brauchen, wenn das Immunsystem Schaden anrichtet.“

Dr. Mark Crabtree, Fakultät für Biowissenschaften und Medizin, University of Surrey

Die Forscher verwendeten Co-Immunpräzipitation und Massenspektrometrie, um zu bestätigen, dass iNOS ein direkter Bindungspartner von IRG1 in lebenden Zellen ist, wobei Computermodelle und Molekulardynamiksimulationen zur Vorhersage und Validierung der Struktur der Interaktion eingesetzt wurden. Die Oberflächenplasmonenresonanz bestätigte, dass die Bindung sowohl im Maus- als auch im Menschenmodell stabil und hochaffin ist und dass sie beim verwandten Protein eNOS nicht auftritt – was auf eine spezifische, evolutionär konservierte Funktion hinweist.

In Zellen ohne iNOS produzierte IRG1 nach einer Immunstimulation mehr als 15-mal mehr Itaconat im Vergleich zu normalen Zellen. Entscheidend ist, dass iNOS-Mutanten, die nicht in der Lage sind, Stickstoffmonoxid zu produzieren, immer noch IRG1 unterdrückten – entscheidend war, ob iNOS die richtige Form annehmen konnte, bestimmt durch die BH4-Bindung. Durch die Unterbrechung dieser Bindung wurde der Effekt vollständig aufgehoben.

Die Arbeit zeigte auch, dass IRG1 in Abwesenheit von iNOS mit einem anderen Satz von Partnerproteinen assoziiert ist, die an der Glykolyse und dem Zellstoffwechsel beteiligt sind – was darauf hindeutet, dass iNOS IRG1 effektiv von diesen Rollen abhält, was weitreichendere Konsequenzen für die Art und Weise hat, wie Immunzellen während einer Entzündung Energie verwalten.

Dr. Crabtree fügte hinzu:

„Die physische Schnittstelle zwischen iNOS und IRG1 ist ein potenzielles Angriffsziel für Medikamente – und zwar ein präzises. Anstatt die Immunantwort pauschal zu dämpfen, könnte man etwas entwerfen, das genau diese Interaktion stört und so die natürlichen Mechanismen freisetzt, die die Entzündung unter Kontrolle halten. Das ist die Richtung, in die wir gehen wollen, und diese Arbeit liefert uns eine rationale Grundlage dafür.“

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