Einmal täglich verabreichtes Orforglipron hilft, den Gewichtsverlust nach Semaglutid oder Tirzepatid aufrechtzuerhalten.

Nach erheblichem Gewichtsverlust durch injizierbare Incretin-Therapien half die einmal täglich verabreichte orale Behandlung mit Orforglipron den Teilnehmern, einen Großteil ihres Fortschritts zu bewahren. Dies bietet eine mögliche Option zur Gewichtserhaltung für Personen, die die Injektionen einstellen.

Eine aktuelle Studie, die in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde, zeigte das Potenzial von Orforglipron, einem oralen Rezeptoragonisten für Glucagon-ähnliche Peptide 1 (GLP-1RA), zur Gewichtserhalt nach Behandlung mit injizierbaren Incretin-basierten Therapien.

Hintergrund zur Gewichtserhaltung mit oralem Orforglipron

Adipositas ist eine chronische, vielschichtige und rückfallgefährdete Erkrankung. Während Incretine die Behandlung von Adipositas verbessert haben, ist eine kontinuierliche Einnahme notwendig, um die gesundheitlichen Vorteile aufrechtzuerhalten. Orforglipron wird als Behandlung für Typ-2-Diabetes (T2D) und Adipositas untersucht. Es hat Verbesserungen der kardiometabolen Gesundheit und eine Wirksamkeit beim Gewichtsverlust gezeigt, mit einem Sicherheitsprofil, das im Allgemeinen dem von injizierbaren GLP-1RAs aus früheren Studien ähnlich ist. Als orale, nicht-peptidale Therapie könnte Orforglipron einige Barrieren gegenüber injizierbaren Therapien abbauen.

Studienaufbau der ATTAIN-MAINTAIN-Studie

In der vorliegenden Studie bewerteten Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit von Orforglipron zur Gewichtserhaltung nach der Behandlung mit Injektionen. In der SURMOUNT-5-Studie erhielten Erwachsene mit Adipositas oder einem Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 27 kg/m² mit adipositasbedingten Komplikationen, jedoch ohne Diabetes, 72 Wochen lang entweder Semaglutid oder Tirzepatid. In der aktuellen Studie, genannt ATTAIN-MAINTAIN, wurden die Teilnehmer der SURMOUNT-5 randomisiert, um einmal täglich Orforglipron oder ein Placebo zu erhalten.

Die Teilnehmer wurden innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis in SURMOUNT-5 mit 12 mg Orforglipron oder einem passenden Placebo behandelt. Die Dosis von Orforglipron wurde alle vier Wochen bis zur maximalen verträglichen Dosis (MTD) oder 36 mg erhöht, und dies wurde bis zum Ende der 52-wöchigen Studie fortgesetzt. Das primäre Ziel der Studie war der prozentuale Erhalt der Körpergewichtsreduktion bei Personen mit plateauartigem Körpergewicht, d.h. einer Gewichtänderung von < 5 % während der Wochen 60–72 in SURMOUNT-5.

Wichtige sekundäre Ziele umfassten die Erhaltung von ≥80 % des Gewichtsverlusts bei Teilnehmern mit plateauartigem Körpergewicht sowie andere in der gesamten Gruppe bewertete Maßnahmen. Sicherheitsziele waren behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), schwere unerwünschte Ereignisse (SAEs) und Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs). Explorative Ziele umfassten Veränderungen der kardiometabolischen Parameter, die Nutzung von Rettungs-Orforglipron bei einer Gewichtszunahme von ≥ 50 % des in SURMOUNT-5 erreichbaren Gewichtsverlusts sowie Veränderungen der berichteten Ergebnisse der Teilnehmer.

Ergebnisse der Gewichtserhaltungsstudie

Die Studie wies 205 Teilnehmer der Tirzepatid-Gruppe (Kohorte 1) und 171 Teilnehmer der Semaglutid-Gruppe (Kohorte 2) aus SURMOUNT-5 zu, die entweder Orforglipron oder ein Placebo erhielten. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer war in beiden Kohorten ähnlich (~49 Jahre). Die Studie populations wurde überwiegend von Weißen (~74%) und Frauen (~65%) gebildet. Der durchschnittliche BMI betrug 31,2 kg/m² in Kohorte 1 und 33,2 kg/m² in Kohorte 2. Etwa 77 % und 80 % der Teilnehmer in den Kohorten 1 bzw. 2 beendeten die Behandlung.

In Kohorte 1 hielten Teilnehmer mit plateauartigem Körpergewicht etwa 75 % des Gewichtsverlusts mit Orforglipron gegenüber 49 % mit Placebo. Darüber hinaus hielten 43,7 % der Orforglipron-Empfänger in Kohorte 1 mindestens 80 % des in SURMOUNT-5 erreichten Gewichtsverlusts, im Vergleich zu 16,4 % der Placebo-Empfänger. Die Orforglipron-Gruppe konnte auch die Reduktionen der kardiometabolischen Risikofaktoren aufrechterhalten, einschließlich glykosyliertem Hemoglobin, Lipidwerten, Insulinspiegeln und Nüchternglucosespiegeln.

In Kohorte 2 hielten Teilnehmer mit plateauartigem Körpergewicht etwa 79 % des Gewichtsverlusts mit Orforglipron im Vergleich zu etwa 38 % mit Placebo. Außerdem hielten 55 % der Personen, die Orforglipron zugewiesen wurden, mindestens 80 % des in SURMOUNT-5 erzielten Gewichtsverlusts, während etwa 7 % dies mit Placebo erreichten. In Übereinstimmung damit wurden die Reduktionen der kardiometabolischen Risikofaktoren, die in SURMOUNT-5 erreicht wurden, mit Orforglipron beibehalten.

Rettungstherapie und Sicherheitsbefunde

Die Rettungstherapie mit 1 mg Orforglipron wurde für Placebo-Teilnehmer eingeleitet, die ≥ 50 % des in SURMOUNT-5 erreichten Gewichtsverlusts zurückgewannen. Eine Dosissteigerung bis zur MTD war alle vier Wochen erlaubt. Neununddreißig Personen in Kohorte 1 und zweiundvierzig Personen in Kohorte 2 erhielten eine Rettungsbehandlung mit Orforglipron. In beiden Kohorten beendeten nur 37 der ursprünglich auf Placebo zugewiesenen Personen die Studie ohne eine aktive Behandlung (z.B. Orforglipron-Rettung oder andere Adipositasmedikamente), was die Interpretation der Placebo-Vergleiche nach Woche 24 kompliziert.

Etwa 4,8 % – 7,3 % der Teilnehmer in beiden Kohorten brachen die Behandlung aufgrund von AEs mit Orforglipron ab. Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung waren die häufigsten AEs bei Orforglipron. Die Schwere der AEs war überwiegend mild bis moderat. SAEs wurden von fünf Teilnehmern gemeldet, darunter drei in der Orforglipron-Gruppe in Kohorte 1 und jeweils einer in beiden Gruppen in Kohorte 2. Ein Todesfall in der Kohorte 2 der Orforglipron-Gruppe wurde verzeichnet und als nicht mit der Studienbehandlung in Verbindung stehend eingestuft.

Implikationen der Behandlung von Adipositas mit Orforglipron

Die Studie bewertete den Übergang von injizierbarem zu oralem, nicht-peptidalem GLP-1RA zur Behandlung von Adipositas. Teilnehmer, die Orforglipron einnahmen, konnten den klinisch bedeutenden und signifikanten Körpergewichtsverlust, der durch Injektionen erzielt wurde, aufrechterhalten. Im Durchschnitt lang Orforglipron-Behandlungen mit einem durchschnittlichen Körpergewichtsverlust von etwa 5 kg in Kohorte 1 und 1 kg in Kohorte 2 von Woche 0 bis Woche 52 der ATTAIN-MAINTAIN-Studie einher, wobei die früheren mit Injektionen verbundenen Gewichtsverluste weitgehend erhalten blieben. Die Ergebnisse stimmten mit früheren Orforglipron-Studien und dem umfassenderen Sicherheitsprofil überein, das für GLP-1-Rezeptoragonisten berichtet wurde.

Die Einschränkungen der Studie umfassen eine überwiegend weiße Bevölkerung aus den Vereinigten Staaten (US), eine Studiendauer von einem Jahr, Rettungstherapien nach Woche 24, die reine Placebo-Vergleiche einschränkten, und das Fehlen einer kontinuierlichen Behandlung mit Injektionen als Vergleich.

Insgesamt minimierte die einmal täglich verabreichte orale Behandlung mit Orforglipron die Änderungen des Körpergewichts nach dem mit injizierbarem Semaglutid oder Tirzepatid erzielten Gewichtsverlust bei Menschen mit Adipositas ohne T2D. Daher könnte der Wechsel zu Orforglipron helfen, den Gewichtsverlust bei Personen aufrechtzuerhalten, die die injizierbare Behandlung einstellen.

Quellen: