Forscher finden unerwarteten Proteinregulator der Empfindlichkeit gegenüber Leukämie-Medikamenten.

Wie Zellen auf das Leukämie-Medikament 6-Thioguanin reagieren, birgt immer noch Überraschungen: Eine neue Studie, geleitet von Forschern des CeMM und der Universität Oxford, identifiziert NUDT5 als unerwarteten Regulator der Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament und zeigt, dass seine Rolle nichts mit seiner enzymatischen Aktivität zu tun hat. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Nature Communications (DOI 10.1038/s41467-026-74489-9), kombinieren gezielte Proteinabbau, pharmazeutische Chemie und genetische Experimente, um eine bisher verborgene Schicht der Thiopurinenbiologie aufzudecken und traditionelle Ansichten darüber herauszufordern, wie Enzyme in Zellen funktionieren.

Seit über 70 Jahren wird das Medikament 6-Thioguanin (6-TG) zur Behandlung von Leukämie eingesetzt. Obwohl seine klinischen Effekte umfassend untersucht wurden, entdecken Wissenschaftler weiterhin die molekularen Mechanismen, die bestimmen, ob Zellen dem Medikament erliegen oder dessen Angriff überstehen.

Forscher des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften haben zusammen mit Partnern von der Universität Oxford, dem Weizmann-Institut für Wissenschaft und der Universität Dundee einen unerwarteten Akteur in diesem Prozess identifiziert: das Protein NUDT5.

Die Entdeckung baut direkt auf einem kürzlichen Durchbruch aus den Laboren von Kubicek und Huber auf (Science, 2025). In dieser Arbeit zeigten die Forscher, dass NUDT5 eine kritische Funktion in der Zelle unabhängig von seiner enzymatischen Aktivität erfüllt. Anstatt hauptsächlich als Katalysator zu wirken, wurde festgestellt, dass NUDT5 als molekulare Stütze dient, die den Zellstoffwechsel organisiert. Dieses ungewöhnliche Verhalten hat direkte Auswirkungen auf die Wirkung des wichtigen Krebsmedikaments.

„Wir hatten zunächst erwartet, dass NUDT5 6-TG durch seine enzymatische Aktivität beeinflusst. Stattdessen fanden wir heraus, dass die Hemmung des Enzyms kaum Auswirkungen hatte. Entscheidend war, ob das Protein selbst vorhanden war.”

Tuan-Anh Nguyen, Co-Erstautor, CeMM

Wenn Hemmung nicht genug ist

Die meisten Medikamente, die Enzyme anvisieren, wirken, indem sie deren katalytische Aktivität blockieren. Um zu untersuchen, ob dies auch für NUDT5 galt, wandten sich die Forscher einer neuartigen Technologie zu, die als gezielter Proteinabbau bekannt ist. Anstatt ein Protein zu hemmen, entfernt dieser Ansatz es vollständig aus der Zelle.

„Wir entwickelten eine zellbasierte Plattform, um die Entdeckung von NUDT5-Abbaustoffen zu beschleunigen. Diese Plattform half, die pharmazeutisch-chemischen Bemühungen zu leiten, die schließlich dNUDT5, unseren aktivsten Abbaustoff, hervorbrachten.”, sagte Anne-Sophie Marques, eine Erstautorin der Studie, deren Arbeit in Oxford zu den Ergebnissen beitrug.

In einem speziellen chemischen Forschungsprogramm, geleitet vom Labor Huber an der Universität Oxford, entwarf, synthetisierte und optimierte das Team ein NUDT5-Abbauwerkzeug: hochselektive Moleküle, die NUDT5 aus Zellen entfernen, zusammen mit passenden Kontrollverbindungen, die an NUDT5 binden, aber dessen Abbau nicht auslösen, und verglichen deren Auswirkungen mit herkömmlichen NUDT5-Hemmern. Das Ergebnis war auffällig: Während die Hemmung von NUDT5 keine Veränderungen in den zellulären Reaktionen auf 6-TG hervorrief, schützte der Abbau des Proteins selbst die Zellen vor den toxischen Auswirkungen des Medikaments. Genetische Experimente erbrachten das gleiche Ergebnis.

„Chemische Abbaustoffe geben uns eine Möglichkeit, zu unterscheiden, was ein Protein als Enzym tut, von dem, was es als physische Präsenz in der Zelle tut”, sagt Professor Kilian Huber, Zentrum für Arzneimittelentdeckung an der Universität Oxford und korrespondierender Autor der Studie. „In diesem Fall war diese Unterscheidung entscheidend: Das Entfernen von NUDT5 offenbarte eine Biologie, die herkömmliche Inhibitoren nicht erfassten.”

Diese Ergebnisse zeigten, dass NUDT5 die Empfindlichkeit gegenüber Thiopurinen durch einen nicht-enzymatischen Mechanismus beeinflusst – einen, der nicht allein durch das Studium der katalytischen Aktivität erkannt werden kann.

„Als die Ergebnisse eintrafen, war sofort klar, dass dNUDT5 die Zellen in dosisabhängiger Weise vor der Toxizität von 6-Thioguanin schützte. Das war ein unglaublich aufregender Moment.”, sagte Ludwig Bauer, ein Erstautor der Studie.

Ein unerwarteter Gegenspieler

Die Arbeit deckte auch eine überraschende Beziehung zwischen NUDT5 und NUDT15 auf, einem anderen Protein, von dem bereits bekannt ist, dass es die Reaktionen von Patienten auf Thiopurinen beeinflusst.

Während der Verlust von NUDT15 die Empfindlichkeit gegenüber 6-TG erhöht, hat die Depletion von NUDT5 den gegenteiligen Effekt und macht die Zellen resistenter gegen die Behandlung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die beiden Proteine durch unterschiedliche und in gewisser Hinsicht entgegengesetzte Mechanismen wirken.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Proteine wichtige biologische Funktionen haben können, die völlig unabhängig von ihrer enzymatischen Aktivität sind”, sagt der korrespondierende Autor Stefan Kubicek, Principal Investigator am CeMM. „Durch das Entfernen von NUDT5 anstatt es lediglich zu hemmen, konnten wir eine versteckte Schicht der Biologie aufdecken, die hilft zu bestimmen, wie Zellen auf ein klinisch wichtiges Medikament reagieren.”

Obwohl die Ergebnisse nicht sofort auf eine neue Therapie hindeuten, offenbaren sie einen unerwarteten Mechanismus, der die Aktivität eines weit verbreiteten Leukämie-Medikaments beeinflusst. Indem gezeigt wird, dass NUDT5 die Reaktion auf 6-TG durch eine nicht-katalytische Funktion beeinflusst, eröffnet die Studie neue Wege zum Verständnis, warum Patienten unterschiedlich auf die Thiopurin-Behandlung reagieren, und demonstriert die einzigartige Kraft des gezielten Proteinabbaus, um verborgene biologische Funktionen aufzudecken.

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