Höher dosiertes Ocrelizumab entleert mehr B-Zellen, verlangsamt jedoch nicht das Fortschreiten der MS.

Eine umfassende Analyse zeigt, dass eine höhere Medikamentenexposition nicht immer eine bessere Krankheitskontrolle bedeutet, da die hohen Dosen von Ocrelizumab mehr zirkulierende B-Zellen beseitigten, ohne die Behinderungs-Ergebnisse bei MS zu verbessern.

In einer aktuellen Studie, die in Der Lancet veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher, ob gewichtsangepasste hohe Dosen von Ocrelizumab die Behinderungsprogredienz bei Multipler Sklerose (MS) besser kontrollieren könnten. Die Studie verwendete Daten aus zwei parallelen Phase-3b-Klinikstudien, MUSETTE und GAVOTTE, die beide erhöhte Dosen mit der zugelassenen Dosierung von 600 Milligramm bei Patienten mit schubförmiger oder primär progredienter Form der Erkrankung verglichen.

Die Studienergebnisse zeigten, dass höhere Dosen mit einer größeren Abnahme der Zielimmunkörper zelliger Zellen in Blutuntersuchungen assoziiert waren, jedoch keinen zusätzlichen klinischen Nutzen bei der Verzögerung der Behinderungsakkumulation boten. Dies deutet darauf hin, dass die derzeit verschriebene Standarddosis von 600 mg weiterhin die unterstützte Standardbehandlung bleibt.

Hintergrund

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, entzündliche, demyelinisierende und progressive Erkrankung, bei der das Immunsystem des Körpers fälschlicherweise die Myelinscheiden, die die Nervenfasern im zentralen Nervensystem (ZNS) bedecken, angreift. Die Krankheit äußert sich in visuellen Problemen, sensorischen Veränderungen, motorischen Schwierigkeiten, kognitiven/motivationalen Veränderungen oder extremer Müdigkeit, je nach spezifischem Nervenschaden und dem Ausmaß der Krankheitsprogression.

In Studien wurde gezeigt, dass MS traditionell in schubförmig-remittierende, sekundär progrediente und primär progrediente Phänotypen klassifiziert wird, während die aktuellen Studien auf zwei klinisch wichtigen Populationen fokussierten: schubförmiger MS und PPMS. Überprüfungen zu diesem Thema heben hervor, dass moderne krankheitsmodifizierende Therapien zwar gut geeignet sind, akute Entzündungen und Rückfälle zu unterdrücken, jedoch eine Verzögerung der langfristigen Behinderungsprogredienz unabhängig von Rückfällen ein erhebliches, ungelöstes medizinisches Bedürfnis darstellt.

Ocrelizumab ist ein humanisierter anti-CD20 monoklonaler Antikörper, der entwickelt wurde, um CD20-exprimierende B-Zellen (weiße Blutkörperchen, die eine zentrale Rolle bei Autoimmunerkrankungen spielen) anzugreifen und zu beseitigen. Das Medikament wurde zuvor sowohl für die schubförmige Multiple Sklerose (RMS) als auch für die PPMS in einer Standarddosis von 600 Milligramm (mg), die alle sechs Monate verabreicht wird, zugelassen.

Retrospektive Analysen von Patienten, die regelmäßig Ocrelizumab erhalten haben, deuten darauf hin, dass Personen mit höherer Medikamentenexposition eine langsamere Behinderungsprogredienz aufwiesen, aber diese Beobachtungen und der hypothetische Zusammenhang zwischen Dosis und MS-Ergebnissen blieben unbestätigt.

Zur Studie

Die vorliegende Studie hatte das Ziel, diese Wissenslücke zu schließen und zukünftige MS-Interventionen zu informieren, indem Daten aus zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden Phase-3b-Klinikstudien, MUSETTE und GAVOTTE, verwendet wurden. Die MUSETTE-Studie war speziell für RMS und umfasste 860 RMS-Patienten. Die GAVOTTE-Studie konzentrierte sich auf PPMS-Patienten (n = 753). Beide Kohorten umfassten Teilnehmer im Alter von 18 bis 56 Jahren.

Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 zugeteilt, um entweder gewichtsangepasstes hochdosiertes Ocrelizumab oder die Standarddosis von 600 mg über eine intravenöse Infusion alle 24 Wochen zu erhalten. Um Unterschiede im Körpergewicht der Teilnehmer zu berücksichtigen, erhielten Patienten in der Hochdosisgruppe, die unter 75 Kilogramm wogen, 1200 mg, während diejenigen, die 75 Kilogramm oder mehr wogen, 1800 mg erhielten.

Das primäre Ziel der Studie war die Zeit bis zum Auftreten einer 12-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression (CCDP). CCDP wurde mithilfe der erweiterten Behinderungsstatus-Scale (EDSS) zur Messung der körperlichen Beeinträchtigung, desTimed 25-Fuß-Walk-Tests (T25FWT) zur Bewertung der Gehgeschwindigkeit der Teilnehmer und des 9-Loch-Pinn-Test (9HPT) als Proxy für die manuelle Geschicklichkeit verfolgt.

Die sekundären Ergebnismaße der Studie umfassten die Überwachung des struktuellen Gehirnvolumens der Teilnehmer mit hochauflösender Magnetresonanzbildgebung (MRT) und die Schätzung des neuroaxonal Schädigung anhand von Blutkonzentrationen der neurofilamenten leichten Kette (NfL).

Studienergebnisse

Die Ergebnisse zeigten, dass höhere Ocrelizumab-Dosen zwar mit einer stärkeren Beseitigung von CD20-exprimierenden B-Zellen assoziiert waren (wie erwartet), jedoch keine überlegene Krankheitskontrolle im Vergleich zur Standarddosis von 600 mg boten.

Im MUSETTE (RMS)-Test erlebten 34% (198 von 577) der Hochdosis-Patienten eine 12-wöchige Behinderungsprogression, verglichen mit 37% (104 von 283) in der Standardgruppe (Hazard Ratio [HR] 0,93; p = 0,53). Die Ergebnisse der GAVOTTE-Studie (PPMS) bestätigten diese Muster: 47% (235 von 500) der Hochdosis-Teilnehmer hatten eine Progression, verglichen mit 49% (124 von 253) in der Standardgruppe (HR 0,95; p = 0,64).

Blutverknüpfte B-Zellzählungsdaten zeigten, dass in Woche 120 der Anteil der Patienten mit Werten unter 0,441 Zellen pro Mikroliter (µL) in den Hochdosisgruppen deutlich höher war (38% vs. 15% in MUSETTE; 31% vs. 20% in GAVOTTE). Allerdings führte dies nicht zu einer besseren klinischen Funktion. Beide Gruppen erfuhren erhebliche Reduktionen bei den Nervenmarkersäuren, wobei das Blut-NfL in beiden MUSETTE-Behandlungsgruppen in Woche 48 um 37% fiel (p < 0,0001).

Erfreulicherweise blieben die Sicherheitsprofile und Raten schwerer Infektionen in beiden Behandlungsgruppen weitgehend ähnlich, ohne dass neue Sicherheitsbedenken in irgendeiner der Studien identifiziert wurden.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie zeigt, dass eine Erhöhung der Ocrelizumab-Dosen zu einer stärkeren Absenkung der peripheren B-Zellen führte, jedoch nicht zu einer Verbesserung der MS-Ergebnisse oder einer geringeren Behinderungsprogression.

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Vorteile höherer Interventionsdosen möglicherweise eine therapeutische Obergrenze im Management der MS erreicht haben. Zudem zeigen sie, dass eine verbesserte periphere Eliminierung nicht gleichbedeutend mit besserem Schutz gegen den Verlust von Hirngewebe ist und die Messung von zirkulierenden B-Zellkonzentrationen möglicherweise eine unzureichende Grundlage für klinische Entscheidungen darstellt. Die Resultate legen auch nahe, dass weitere Fortschritte erforderlich sein könnten, um Zellen im zentralen Nervensystem oder nicht-B-Zell-vermittelte neurodegenerative Mechanismen, die zur Krankheitsprogression beitragen, gezielt anzugehen.

Diese Forschung unterstützt die Standarddosis von 600 mg als derzeit zugelassenes Behandlungsregime mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil basierend auf dem aktuellen Wissen über MS.

Quellen: