Langzeitwirkende HIV-Präventionsmittel könnten helfen, die Lücke zu schließen, bevor ein Impfstoff verfügbar ist.

Von halbjährlichen Injektionen bis hin zu Genbearbeitung und entwickelten Antikörpern skizzieren Forscher, wie etablierte und aufkommende Strategien die HIV-Übertragung reduzieren könnten, während die Suche nach einem effektiven Impfstoff fortgesetzt wird.

Überblick: Biomedizinische Interventionen zur HIV-Prävention und -Kontrolle: Jenseits der Impfung.

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In einem aktuellen Überblick, veröffentlicht im Journal Viruses, fassten Forscher die sich entwickelnden Möglichkeiten nicht-impflicher biomedizinischer Interventionen zusammen, die speziell darauf abzielen, die Ansteckung und Übertragung des menschlichen Immunodefizienzvirus (HIV) zu reduzieren.

Die Autoren untersuchten mehrere zentrale biologische Barrieren, die die Entwicklung effektiver HIV-Interventionen erschwert haben. Dazu gehören die hohe genetische Variabilität der HIV-Stämme, die Glykosylierung der Virus-Hülle und das Vorhandensein latenter Virusreservoirs. Zudem erklärten sie die klinische Efficacy und logistische Hürden der zeitgenössischen Präventionsmodalitäten.

Die Autoren hoben hervor, dass, während ein wirksamer prophylaktischer HIV-Impfstoff technisch weiterhin schwer fassbar bleibt, die Entwicklung von Strategien wie lang wirkenden Injektionen, Gentechnologie und breit neutralisierenden Antikörpern (bNAbs) vielversprechende Wege bieten könnte, um das globale Ziel 2030 zu erreichen, die Epidemie des Erwerbssyndroms (AIDS) zu beenden.

Hintergrund

Trotz mehr als vier Jahrzehnten intensiver klinischer Forschung bleibt das menschliche Immunodefizienzvirus (HIV) eine der schwerwiegendsten und hartnäckigsten globalen Gesundheitskrisen. Schätzungen zufolge lebten 2023 etwa 39,9 Millionen Menschen mit HIV, während etwa 1,3 Millionen neue Infektionen gemeldet wurden.

Obwohl bedeutende Fortschritte in unserem wissenschaftlichen Verständnis von HIV zu Verhaltensinterventionen und konventioneller antiviraler Therapie (ART) geführt haben, die die Übertragung und Sterblichkeit erheblich reduziert haben, kann ART allein das integrierte provirale DNA nicht aus latenten Zellreservoirs eliminieren.

Frühere Übersichten zu diesem Thema haben daher die Notwendigkeit betont, schützende prophylaktische Impfstoffe zu entwickeln, jedoch auch klargestellt, dass strukturelle und evolutionäre Hindernisse, die dem Virus innewohnen, die Entwicklungsbemühungen erheblich erschweren.

Insbesondere weist HIV äußerst hohe Mutationsraten auf, die durch die Reverse-Transkriptase verursacht werden, sowie häufige genomische Rekombinationen, was die Entwicklung von Impfstoffen erschwert, die einen breiten Schutz gegen genetisch diverse, zirkulierende Stämme bieten.

Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass die dichte N-verknüpfte Glykanumhüllung des Virus, insbesondere das Glykoprotein gp120, eine „konformationale Maskierung“ induziert, die es dem Virus ermöglicht, neutralisierenden Antikörpern zu entkommen.

Abschließend organisierte das Papier alternative biomedizinische Interventionen danach, ob sie vor oder kurz nach einer möglichen Exposition oder nachdem eine HIV-Infektion bereits etabliert ist, wirken.

Überblick über die Analyse

Die Analyse zielte darauf ab, diese anhaltenden Wissenslücken zu schließen und zukünftige HIV-Forschung und öffentliche Gesundheitspolitik zu informieren, indem sie aktuelle und erforschende biomedizinische Strategien zur HIV-Prävention und -Kontrolle überprüfte und zusammenfasste.

Die Überprüfung fasste Evidenz aus klinischen Studien, epidemiologischen Modellen und mechanismenorientierten Studien zusammen, die in sechs Hauptbereichen klassifiziert wurden: 1. Genetische Hypervariabilität, 2. Hüllenglykosylierung, 3. Latente Virusreservoirs, 4. Einschränkungen bei Tiermodellen, 5. Fehlen definierter Schutzkorrelate und 6. Ethische und biosicherheitsrelevante Fragen in der Entwicklungs- und klinischen Testung von Interventionen.

Die Autoren organisierten biomedizinische Interventionen in Phasen: vor der Exposition, nach der Exposition und nach der Infektion. Diskutiert wurden: 1. Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP), 2. Post-Expositions-Prophylaxe (PEP), 3. Behandlung als Prävention (TasP) und das Prinzip U=U (Undetectable = Untransmittable), 4. Testen als Prävention, 5. die Verhinderung der vertikalen Übertragung und die freiwillige medizinische Beschneidung von Männern (VMMC), und 6. aufkommende Technologien, einschließlich Methoden zur Genbearbeitung wie CRISPR-Cas9 und Brec1-Rekombinase sowie die passive Infusion von entwickelten multispezifischen bNAbs.

Ergebnisse der Analyse

Die Autoren hoben hervor, dass neuere langwirksame Formulierungen, wie Lenacapavir, einen wichtigen Fortschritt in der HIV-Prävention darstellen. Im Fall von Lenacapavir, einem lang wirkenden HIV-1-Kapselinhibitor, berichteten die Phase-III-Klinikstudien PURPOSE 1 und 2 von einer Schätzung der Präventionswirksamkeit von 100% und 96%, mit subkutanen Injektionen, die alle sechs Monate in den untersuchten Populationen verabreicht wurden.

Ähnlich waren langwirksame Cabotegravir-Injektionen mit einer Reduktion der HIV-Ansteckung um 66% bis 89% im Vergleich zu täglich oralem TDF/FTC verbunden. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial langfristiger Behandlungen zur Bewältigung der Adhärenzprobleme im Zusammenhang mit täglicher oraler PrEP.

Im Bereich der Kontrolle nach einer Infektion bestätigten die Autoren, dass die virale Suppression durch ART unter dem U=U-Prinzip das Risiko der sexuellen Übertragung effektiv eliminiert, wenn die Viruslast kontinuierlich unterdrückt bleibt. Darüber hinaus wurde berichtet, dass umfassende Strategien zur Verhinderung der vertikalen Übertragung die Übertragungsraten von Müttern auf Kinder auf unter 1% senken können.

Freiwillige männliche Beschneidung wurde ebenfalls als effektive Maßnahme zur HIV-Prävention identifiziert, wobei Studien zeigten, dass VMMC das Risiko der heterosexuellen Ansteckung bei Männern um etwa 60% verringert hat, indem Gewebe mit CD4+ T-Zell-Zielen entfernt wurde. Dennoch beseitigt sie nicht das Risiko der HIV-Ansteckung, beugt nicht der Übertragung von Männern mit HIV auf ihre Partner vor und ersetzt auch nicht andere Präventionsmaßnahmen.

Abschließend wird in der Evaluierung aufkommender Technologien hervorgehoben, dass Methoden zur Genbearbeitung, einschließlich der CRISPR-vermittelten Bearbeitung des CCR5-Co-Rezeptors und der Brec1-vermittelten Exzision integrierter proviraler DNA, vielversprechend in Labortests und Tierstudien waren, während für einige Ansätze nur begrenzte frühe klinische Beweise vorliegen. Bispezifische und trispezifische bNAbs haben eine verbesserte antivirale Breite gezeigt, hauptsächlich in präklinischen Modellen, während passiv infundierte bNAbs eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit beim Menschen gezeigt haben.

Diese Ansätze sind jedoch experimentell. Die Genbearbeitung steht vor Herausforderungen, einschließlich begrenzter Bearbeitungseffizienz, Lieferung, Off-Target-Effekten, ethischen Bedenken und möglicher Tumorentstehung, während bNAbs durch hohe Produktions- und Lagerkosten, stammspezifische Aktivität und die möglicherweise erforderliche wiederholte Verabreichung eingeschränkt sind.

Fazit

Die Autoren schlossen, dass, während ein prophylaktischer HIV-Impfstoff das ultimative Ziel bleibt, es unwahrscheinlich ist, dass er in naher Zukunft klinisch verfügbar sein wird aufgrund der fortwährenden technischen Hürden. Stattdessen bieten etablierte nicht-impfliche biomedizinische Interventionen äußerst effektive Werkzeuge zur Reduzierung der Übertragung, während erforschende Ansätze zukünftige Präventions- und Behandlungsoptionen erweitern und zur globalen Zielsetzung 2030 zum Ende der AIDS-Epidemie beitragen könnten.

Quellen: