Lichtaktiviertes experimentelles Opioid beseitigt gefährliche Nebenwirkungen

Opioid-Schmerzmittel sind einige der stärksten schmerzlindernden Medikamente, aber sie bergen auch die größten Risiken aufgrund einer Reihe von Nebenwirkungen, einschließlich Sucht. Eine experimentelle opioide Schmerzbehandlung, die reversibel mit unterschiedlichen Lichtfrequenzen ein- und ausgeschaltet werden kann und dabei ihre Wirkung lokal und außerhalb des Gehirns hält, könnte die gefährlichen Nebenwirkungen der derzeitigen Opioide beseitigen. Dies geht aus einer Studie hervor, die von Forschern des Weill Cornell Medicine und der University of Pennsylvania geleitet wurde. Die Ergebnisse deuten auf einen breit angelegten neuen Ansatz hin, um Medikamente präziser und effektiver zu zielen.

Die Forscher, deren Ergebnisse am 15. Oktober in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurden, entwickelten eine morphinbasierte Verbindung namens AM-3, die ihre Struktur in Reaktion auf Licht in einem bestimmten Frequenzbereich ändert. Diese Veränderung beeinflusst das Maß, in dem AM-3 mit dem Mu-Opioid-Rezeptor, dem Hauptziel von Opioid-Schmerzmitteln, interagiert. Die Forscher zeigten, dass sie mit diesem lichtschaltbaren oder „Fotopharmakologie“-Ansatz die schmerzlindernde Wirkung von AM-3 nur dort aktivieren konnten, wo sie benötigt wurde, und damit eine erhebliche Schmerzlinderung ohne Nebenwirkungen in mehreren präklinischen Schmerzmodellen, einschließlich Krebs-Schmerzmuster, erzielten.

Wir glauben, dass dies ein bedeutender Durchbruch nicht nur für das Schmerzmanagement, sondern auch für die allgemeine Strategie der Fotopharmakologie ist, die viele potenzielle Anwendungen in der Biologie und Medizin hat.

Dr. Joshua Levitz, leitender Mitautoren der Studie, Professor für Biochemie und Biophysik, Weill Cornell Medicine

Die Studie war eine Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Dirk Trauner, dem Penn Integrates Knowledge Professor für Chemie und Pharmakologie an der University of Pennsylvania School of Arts & Sciences und der Perelman School of Medicine.

Dr. Vsevolod Katritch und Dr. Cornelius Gati, beide Professoren an der USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences, waren ebenfalls bedeutende Mitwirkende an der Arbeit.

Postdoktorand Dr. Luca Posa und die ehemalige Doktorandin Dr. Giovanna Romano am Weill Cornell Medicine; Postdoktorand Dr. Xiang Ji an der University of Pennsylvania; sowie Doktorand Saif Khan und Postdoktorand Dr. Antonina Nazarova an der USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences sind die Co-Erstautoren der Studie.

Die Nachteile von Opioiden angehen

Opioide wie Morphin, Codein und Fentanyl üben die meisten ihrer Wirkungen aus, indem sie die Mu-Opioid-Rezeptoren aktivieren, die im gesamten Gehirn sowie im Rückenmark, in peripheren Nerven und im Darm zu finden sind. Diese Verbindungen können sehr wirksame Schmerzmittel sein, aber ihre weitreichende Wirkung im Körper führt zu Nebenwirkungen wie Verstopfung, Toleranz (die Notwendigkeit, immer höhere Dosen einzunehmen), Sucht und möglicherweise lebensbedrohlicher Unterdrückung von Gehirnsignalen, die die Atmung steuern. Laut den Centers for Disease Control and Prevention starben im letzten Jahr mehr als 40.000 Amerikaner an einer Überdosis von Opioiden.

„Es wäre schrecklich, wenn wir Menschen, die unter starken Schmerzen leiden, die Opioide verwehren, denn sie sind dafür zu wichtig und effektiv“, sagte Dr. Trauner. „Dennoch wollen wir sie sicherer machen, und das ist unser Hauptziel: Wir machen sie sicherer, indem wir sie mit Licht in der Peripherie steuern.“

Die Beseitigung oder zumindest die erhebliche Reduzierung der Nebenwirkungen von Opioid-Schmerzmitteln würde bedeuten, ihre Wirkung sehr selektiv auf die Neuronen oder Nervenfasern zu zielen, wo sie benötigt werden. In der Studie demonstrierte das Team eine Lösung dieses Problems, die auf Azobenzolverbindungen basiert, organischen Verbindungen, die ihre Form ändern können, wenn sie bestimmten Lichtfrequenzen ausgesetzt werden, und dies stabil und reversibel über viele Ein- / Ausschaltzyklen tun können.

Mittels Elektronenmikroskopie und anderen strukturellen Biologietools entwarf das Team mehrere Morphin-Azobenzol-Verbindungen, die unterschiedlich in den Mu-Opioid-Rezeptor eingreifen, abhängig von dem Licht, dem sie ausgesetzt waren. Eine dieser Verbindungen, AM-3, funktionierte genau wie erhofft, aktivierte den Mu-Opioid-Rezeptor stark in einer Form, die durch nahes ultraviolettes Licht induziert wurde, aber schwächer, wenn sie durch blaues Licht induziert wurde.

Vorankommen in Richtung Klinik

Das Team zeigte, dass in präklinischen Modellen, einschließlich Modellen von Knochenschmerzen durch Krebs und viszeralen Schmerzen, das Injizieren von AM-3, gefolgt von einer kurzen Beleuchtung des Schmerzorts mit UV-Licht, um die hochwirksame Form von AM-3 zu induzieren, eine morphinähnliche schmerzlindernde Wirkung an diesem Ort ergab – mit reduzierten oder keinen Anzeichen von Toleranz, Verstopfung und anderen Nebenwirkungen. AM-3 kann nicht leicht ins Gehirn gelangen, was auch hilft, hirnbasierte Nebenwirkungen wie Sucht und Atemdepression zu minimieren.

Die Forscher hoffen, ihren Ansatz durch weitere präklinische Entwicklungen und letztendlich klinische Studien zu bringen. Ein potenzielles Hindernis ist die Notwendigkeit von ultraviolettem Licht, das die Augen und die Haut schädigen kann, um die hochwirksame Form zu induzieren. Aber die Forscher arbeiten an Nachfolgemolekülen, die mit sicheren, sichtbaren Lichtfrequenzen schaltbar sind.

„Unser Ziel ist es, sie empfindlich gegenüber langen Wellenlängen wie rotem Licht zu machen, das tief in die Haut und das Gewebe eindringen kann“, sagte Dr. Trauner. „Wir müssen die Fotochemie verbessern, aber wir haben einige ziemlich gute Ideen, wie wir das tun können. Tatsächlich haben wir bereits einige aufregende erste Ergebnisse erzielt.“

„Die Idee von lichtschaltbaren Rezeptoraktivatoren gibt es schon seit etwa 15 Jahren, aber ich denke, mit diesen Ergebnissen haben wir es jetzt weiter als jeder andere gebracht“, fügte er hinzu.

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