Maustudie zeigt, wie Liraglutid vorübergehend die bakteriellen Gemeinschaften im Darm umstellt.

Eine Mäusestudie verfolgt, wie ein führendes GLP-1-Medikament die Darmbakterien über die Zeit verändert und bietet neue Hinweise darauf, ob Veränderungen im Mikrobiom nach dem Ende der Verabreichung bestehen bleiben.

Möchten Sie später lesen? Laden Sie hier Ihre PDF-Kopie herunter.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie im Microbiology Spectrum untersuchten Forscher den Einfluss der täglichen Verabreichung von Liraglutid auf die Dynamik von Darmbakterien bei männlichen, diätbedingt fettleibigen Mäusen. Sie analysierten Stuhlproben, die während eines 21-tägigen Interventions- und Waschprotokolls zu drei Zeitpunkten gesammelt wurden.

Die Analyse zeigte, dass Liraglutid gezielt die Arten von Milchsäure produzierenden Bakterien erhöhte, während mehrere protein- und kohlenhydratfermentierende Arten unterdrückt wurden. Diese Veränderungen waren schnell und größtenteils, wenn auch nicht vollständig, reversibel während der sieben Tage dauernden Auswaschphase. Es wurde jedoch nicht festgestellt, ob diese mikrobielle Verschiebung der Darmgesundheit zugutekommt oder schadet.

Hintergrund

Jahrzehntelange metabolische Forschung hat eine enge physiologische Verbindung zwischen Fettleibigkeit und ihren damit verbundenen kardiometabolischen Begleiterkrankungen sowie den anschließenden Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmbakteriengemeinschaften festgestellt.

Die relativ neue Einführung von Agonisten des Glukagon-like Peptid-1-Rezeptors (GLP-1 RAs) hat die pharmakologische Behandlung dieser metabolischen Zustände erheblich erweitert. Ihre Auswirkungen auf die Zusammensetzung und Funktion von Darmbakterien sind jedoch noch unzureichend verstanden.

Während in klinischen Studien am Menschen die klinische Wirksamkeit von Liraglutid nachgewiesen und dessen Sicherheitsprofil charakterisiert wurde, gibt es nur begrenzte präklinische Beweise dafür, ob GLP-1 RAs dauerhafte strukturelle Veränderungen im Darmmikrobiom hervorrufen.

Darüber hinaus bleibt unklar, ob die mikrobiellen Verschiebungen, die nach der Verabreichung von GLP-1 RAs aufgezeichnet wurden, vorübergehende pharmakologische Reaktionen darstellen, die sich nach einer Auswaschphase normalisieren, oder ob sie nach dem Absetzen der Behandlung bestehen bleiben.

Über die Studie

Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, diese mikrobiellen Unsicherheiten zu klären, indem männliche C57BL/6J-diätinduzierte fettleibige (DIO) Mäuse verwendet wurden, um longitudinale Verschiebungen der bakteriellen Diversität und Zusammensetzung im Darm über einen Zeitraum von 21 Tagen zu verfolgen.

Die Forscher überwachten 24 Mäuse mit jeweils acht Tieren in drei Behandlungsgruppen: 1. Hochfettige Ernährung mit täglichen subkutanen Injektionen von Liraglutid (0,2 mg/kg) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Auswaschphase (HFL), 2. Hochfettige Kontrollgruppe, die tägliche Injektionen von phosphate-buffered saline (PBS) erhielt (HFC) und 3. Niedrigfettige Kontrollgruppe, die dieselben Injektionen erhielt (LFC). Das Körpergewicht aller Versuchstiere wurde täglich während des gesamten Versuchs aufgezeichnet. Futter wurde täglich gewogen, aber die Aufnahme konnte nicht analysiert werden, da die hochfettig gefütterten Mäuse ihr Futter häufig zerfetzten.

Die Dynamik der bakteriellen Gemeinschaft wurde mithilfe von aus dem Stuhl der Mäuse extrahierter DNA zu den Zeitpunkten 0 (Tag 0), nach der Behandlung (Tag 14) und nach der Auswaschphase (Tag 21) bewertet. Die Stuhldna wurde mittels Hochdurchsatz-Illumina-Paarendsequenzierung sequenziert, die gezielt den V4-V5-Bereich des bakteriellen 16S ribosomalen ribonukleinsäure (rRNA)-Gens anvisierte und so etwa 7,1 Millionen hochwertige Lesungen lieferte.

Nachfolgende bioinformatische Analysen verwendeten nicht-metrische mehrdimensionale Skalierung (NMDS), ein Ordnungsverfahren basierend auf Bray-Curtis-Dissimilaritäten, um Verschiebungen in der Gemeinschaftsstruktur zu bewerten. Zusätzlich wurde eine Ähnlichkeitsprozentsätze (SIMPER)-Analyse verwendet, um verschiedene bakterielle DNA-Sequenztypen, bekannt als Amplicon-Sequenzvarianten (ASVs), zu identifizieren, die am stärksten zur beobachteten Gemeinschaftsvariation beitrugen.

Studienergebnisse

Die Ergebnisse zeigten, dass Liraglutid das Körpergewicht in der HFL-Gruppe verringerte, die bereits am Tag 4 signifikant leichter war als die HFC-Kontrollgruppe, während diese weiter an Gewicht zunahm. Bemerkenswert ist, dass nach dem Absetzen der täglichen Liraglutid-Verabreichung am Tag 14 die HFL-Tiere eine allmähliche Rückkehr des Körpergewichts bis Tag 21 erlebten, obwohl sie weiterhin signifikant leichter waren als die HFC-Kontrolle. Dies deutet auf eine teilweise Umkehrung des behandlungsbedingten Gewichtsverlusts nach dem Absetzen hin.

Ökologische Analysen der bakteriellen Gemeinschaft im Stuhl zeigten während der aktiven Behandlung deutliche strukturelle Verschiebungen bei den Versuchstieren. Zum Beispiel zeigte die nicht-metrische mehrdimensionale Skalierung (NMDS), dass die bakterielle Gemeinschaftsstruktur der HFL-Mäuse am Tag 14 klar von ihrer Basislinie (Tag 0) und den Kontrollgruppen HFC und LFC getrennt war, wobei statistische Analysen signifikante Unterschiede anzeigten.

Die Studie stellte jedoch fest, dass sich nach der 7-tägigen Auswaschphase am Tag 21 die bakterielle Gemeinschaft im Darm der HFL-Mäuse wieder in Richtung ihrer ursprünglichen Struktur verschob und sich mit der der PBS-behandelten HFC-Tiere annäherte, während sie signifikant von der LFC-Gruppe verschieden blieb. Shannon-Diversität und Chao1-Artenreichtum bestätigten diese Ergebnisse und zeigten zudem einen vorübergehenden Rückgang während der aktiven Behandlung. Die Shannon-Diversität erholte sich nur teilweise, während der Chao1-Reichtum nach der Auswaschphase etwa auf sein Ausgangsniveau zurückkehrte. Bacteroidales-verwandte Sequenzen blieben ebenfalls am Tag 21 reduziert.

Schließlich identifizierte die SIMPER-Analyse 21 primäre ASVs, die 83% der Gemeinschaftsvariation in der HFL-Gruppe ausmachten. Die Analysen zeigten, dass neun ASVs während der aktiven Behandlung signifikant zunahmen: sechs waren eng verwandt mit Lactobacillus gasseri, L. paragasseri und L. johnsonii, während drei eng verwandt mit Leptogranulimonas caecicola waren.

Im Gegensatz dazu nahm die Anzahl der 12 ASVs, die mit protein- und kohlenhydratfermentierenden Taxa assoziiert waren, einschließlich der Gattungen Romboutsia, Faecalicatena und Oscillibacter, von 11,49% auf 2,61% bis Tag 14 signifikant ab, bevor sie sich nach der Auswaschphase auf 8,54% am Tag 21 teilweise erholten.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie zeigt, dass Liraglutid mit schnellen und größtenteils reversiblen Veränderungen in der bakteriellen Gemeinschaft im Stuhl männlicher hochfettig gefütterter Mäuse assoziiert war.

Obwohl diese Ergebnisse ausschließlich aus männlichen Mäusen gewonnen wurden und nicht direkt auf menschliche Kohorten verallgemeinert werden können, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Liraglutid vorübergehend Taxa förderte, die mit mucin- und gallenungebundenen Milchsäurebakterien assoziiert sind, während mehrere fermentative Taxa reduziert wurden. Allerdings wurden in der Studie nicht direkt Mucin, Gallensäuren, die bakteriellen Stoffwechselvorgänge oder die Mechanismen, die für diese Veränderungen verantwortlich sind, gemessen, und es bleibt unklar, ob ähnliche Effekte auch beim Menschen auftreten. Da Liraglutid nur an hochfettig gefütterte Mäuse verabreicht wurde, konnte die Studie auch nicht feststellen, ob die mikrobiellen Reaktionen sich je nach Ernährung unterscheiden.

Die Studie erweitert das wissenschaftliche Verständnis der vorübergehenden Interaktionen zwischen Wirt und Mikrobiom während Liraglutid-Interventionen und bietet eine Grundlage für die Untersuchung, wie sich diese mikrobialen Verschiebungen auf die metabolischen und gastrointestinalen Auswirkungen der GLP-1 RA-Therapie beziehen könnten.

Langfristige Studien, die weibliche Tiere einbeziehen, die Nahrungsaufnahme messen oder kontrollieren, funktionale mikrobiologische Analysen durchführen, eine höhere Auflösung bei der Sequenzierung nutzen und menschliche Kohorten einbeziehen, sind erforderlich, um die Persistenz, Ursachen und klinische Relevanz dieser Veränderungen zu bestimmen.

Quellen: