Während Forscher die Aktivität von GLP-1 mit zusätzlichen Stoffwechselzielen kombinieren, entdecken sie wichtige Unterschiede darin, wie experimentelle Behandlungen im Herzen von Mäusen und Menschen wirken.

In einem kürzlich veröffentlichten Bericht in der Fachzeitschrift Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology diskutierten die Forscher die Auswirkungen von Glucagon ähnlichem Peptid-1 (GLP-1) Rezeptor (GLP-1R) Ko-Agonisten auf das Herz.

GLP-1 und GLP-1R Agonisten (GLP-1RAs) haben großes Interesse in der Forschung geweckt. GLP-1, ein Hormon, das die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse stimuliert und die Magenentleerung verlangsamt. Bei erhöhten Blutzuckerspiegeln fördert GLP-1 die Insulinsekretion und hemmt die Freisetzung von Glucagon aus der Bauchspeicheldrüse. Exenatide war der erste GLP-1RA, der für die klinische Anwendung zugelassen wurde, und später wurden Derivate mit längeren Halbwertszeiten entwickelt.

Hier könnte Ihr Advertorial stehen
Ein Advertorial bietet Unternehmen die Möglichkeit, ihre Botschaft direkt im redaktionellen Umfeld zu platzieren

Die anschließenden Bemühungen konzentrierten sich auf die Entwicklung von GLP-1R Ko-Agonisten, das sind Substanzen, die auch auf den Glucagon Rezeptor (GCGR), den Glukoseabhängigen Insulinotropen Polypeptid Rezeptor (GIPR) oder andere Rezeptoren wirken. Studien laufen, um die Risiken und Vorteile von GLP-1RAs und GLP-1R Ko-Agonisten bei Herzinsuffizienz zu untersuchen.

Therapien, die auf GLP-1R basieren, haben gezeigt, dass sie das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit oder ohne Typ-2-Diabetes (T2D) senken, während die kardiovaskulären Effekte neuerer Ko-Agonisten noch untersucht werden. Berichte deuten auch auf direkte Herzwirkungen hin, einschließlich einer erhöhten Kontraktionskraft, jedoch weisen die Autoren darauf hin, dass diese Effekte sowohl vorteilhaft als auch nachteilig sein können und möglicherweise Arrhythmien verursachen. In diesem kurzen Bericht haben die Forscher eine Auswahl von neu auftretenden GLP-1R Ko-Agonisten und deren Herzwirkungen zusammengefasst.

Agonisten am GLP-1R und GIPR

CT-388, oder enicepatide, ist ein unimolekularer Peptid-Agonist am GIPR und GLP-1R, der an beiden Rezeptoren eine ähnliche Wirksamkeit aufweist. Die Stimulation von GLP-1R und GIPR kann die Kontraktionskraft in isolierten menschlichen Vorhofpräparaten steigern. CT-388 hat gezeigt, dass es das Körpergewicht und den Blutzucker senkt und die Insulinwerte im Blut erhöht, sowohl bei Menschen als auch bei Tieren. Es wurde berichtet, dass es die Herzfrequenz erhöht und den systolischen Blutdruck (SBP) bei Patienten senkt, was auf direkte/indirekte Herzwirkungen hindeutet.

CT-868 ist ein unimolekularer Hybrid-Peptid-Agonist am GIPR und GLP-1R. Er ist effektiver zur Gewichtsreduktion bei Mäusen und hat eine längere blutzuckersenkende Wirkung als der selektive GLP-1RA Liraglutid. Eine klinische Studie berichtete über Senkungen des Blutzuckers und des Körpergewichts sowie Verbesserungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und Erhöhungen der Insulinwerte im Plasma bei einer einmal täglich verabreichten Dosis von CT-868 bei Patienten mit T2D; außerdem wurden kleine Veränderungen der Herzfrequenz sowie Senkungen des SBP und des diastolischen Blutdrucks (DBP) beobachtet.

Agonisten am GCGR und GLP-1R

Efinopegdutide ist ein dualer Agonist für GCGR und GLP-1R, basierend auf einer modifizierten Sequenz des endogenen Peptids Oxyntomodulin, das diese Rezeptoren physiologisch stimuliert. Es war wirksam bei der Gewichtsreduktion, konnte jedoch die metabolischen Parameter nicht normalisieren. Efinopegdutide war effektiver als Semaglutid bei der Reduzierung von Leberfett bei Patienten. Die Reduktionen des SBP und DBP sowie die Erhöhungen der Herzfrequenz waren bei Efinopegdutide mehr ausgeprägt als bei Semaglutid, wobei diese Unterschiede besonders zu Beginn der Behandlung sichtbar waren.

Pemvidutide, ein weiterer dualer Agonist für GCGR und GLP-1R, weist an beiden Rezeptoren eine ähnliche Potenz auf. Bei Mäusen reduzierte Pemvidutide das Körpergewicht, die Entzündung und die Fibrose. Bei Patienten wurde berichtet, dass das Körpergewicht, die Leberfettmenge, der SBP und der DBP gesenkt wurden, ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen. In einer Studie wurde festgestellt, dass Pemvidutide die Anzahl der Patienten, die eine MASH-Resolution erreicht haben, im Vergleich zu Placebo erhöhte.

Agonisten am GLP-1R, GCGR und GIPR

MAR723 ist der erste Tripel-Agonist am GIPR, GLP-1R und GCGR, und ein Vorläufer von Retatrutid und anderen Wirkstoffen. Es ist potenter als endogene Peptide und weist eine ähnliche Affinität zu den drei Rezeptoren auf. In Mäusen, bei denen GIPR, GLP-1R oder GCGR deaktiviert wurden, berichtete eine Studie, dass die durch MAR723 induzierte Insulinsekretion hauptsächlich durch seine Agonismus am GLP-1R vermittelt wurde. Da Retatrutid die Kontraktionskraft in menschlichen Herzpräparaten erhöhen kann, erwarten die Autoren, dass MAR723 einen ähnlichen Effekt haben könnte.

Darüber hinaus ist MAR423 ein Untersuchungsmedikament und eine modifizierte Form von MAR723. Man fand heraus, dass MAR423 das Körpergewicht reduzierte und die Herzfrequenz bei Mäusen stimulierte. Bei Menschen wurde festgestellt, dass MAR423 zu Gewichtsverlust führte. Auch die Herzfrequenz war bei Menschen mit MAR423 in einer zeit- und konzentrationsabhängigen Weise höher. Efocipegtrutide ist ein weiterer Tripel-Agonist, der derzeit in Phase 2b bei MASH-Patienten untersucht wird. Wie sein Analogon Retatrutid erwarten die Autoren, dass es die Kraft der Herzkontraktion erhöht, was jedoch nicht direkt in menschlichen Herzpräparaten getestet wurde.

Agonisten am GLP-1R und anderen Rezeptoren

Tesaglitazar ist ein dualer Agonist des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors-alpha (PPARα) und -gamma (PPARγ), der ursprünglich zur Behandlung von T2D entwickelt wurde, jedoch nach dem Auftreten von Nebenwirkungen eingestellt wurde. Eine spätere Studie verband Tesaglitazar mit einem GLP-1RA und zeigte Verbesserungen der Blutzuckerregulation bei Tieren. Diese neue Substanz war auch effizienter als die einzelnen Komponenten.

GLP-1RA/Tesaglitazar könnte durch GLP-1R kardiovaskuläre Effekte erzeugen, dies muss jedoch experimentell getestet werden. Amycretin ist ein dualer Agonist am Amylinrezeptor und GLP-1R und hat gezeigt, dass es zu Gewichtsverlust führt. Sein direkter Effekt auf die Kontraktionskraft in isolierten menschlichen Herzpräparaten wurde noch nicht getestet. Die Autoren vermuten, dass sein GLP-1-Anteil die Kontraktionskraft erhöhen könnte, während der Amylin-Anteil wenig zu diesem Effekt beitragen könnte.

Abschließende Bemerkungen

Insgesamt könnte die Entwicklung von Agonisten am GLP-1R und zusätzlichen Rezeptoren klinische Vorteile bringen. Es gibt signifikante Unterschiede in den akuten Herzwirkungen zwischen verschiedenen Arten; menschliche Herzpräparate können empfindlicher auf diese Medikamente reagieren als Mäusepräparate. Folglich bedeutet das Fehlen einer Herzreaktion auf neue Wirkstoffe bei Mäusen nicht unbedingt, dass die gleiche Reaktion bei Menschen ausbleiben würde.

Die Autoren weisen außerdem darauf hin, dass die Ergebnisse aus akuten Experimenten von den Ergebnissen einer längerfristigen Behandlung abweichen können, da die Rezeptorregulation und andere kompensatorische Mechanismen die Medikamentenreaktionen verändern können. Ergebnisse aktueller Studien werden weitere Einblicke in die kardiovaskulären Effekte dieser Ko-Agonisten geben.

Quellen: