Ein auf Bifidobakterien basierender oraler Impfstoff verbessert in einer klinischen Studie die Anti-Tumor-Immunität

Eine neuartige orale Impfstoffplattform mit Gentechnik Bifidobakterium könnte die Anti-Tumor-Immunität stärken. In einer explorativen klinischen Phase-I-Studie wurde der Impfstoff gut vertragen und führte zu immunologischen und klinischen Ergebnissen, die weitere Untersuchungen rechtfertigen. Die Ergebnisse deuten auch auf potenzielle Biomarker hin, die dabei helfen könnten, Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von diesem Ansatz profitieren.

Unser Immunsystem ist von Natur aus für die Bekämpfung von Krebserkrankungen gerüstet. Krebserkrankungen können jedoch mutieren und die Fähigkeit entwickeln, die eingebauten Bremsen des Immunsystems auszunutzen – molekulare Ausschalter, die als „Immun-Checkpoints“ bezeichnet werden. Um dem entgegenzuwirken, setzt ein moderner Behandlungsansatz „Immun-Checkpoint-Inhibitoren“ ein, die diesen Ausschalter deaktivieren. Aber Krebserkrankungen können noch andere Fluchtmechanismen entwickeln und manche Patienten reagieren auf diesen Ansatz überhaupt nicht. Um die Immunität gegen Krebs zu stärken, haben Forscher injizierbare Impfstoffe getestet, die kleine Fragmente eines tumorassoziierten Antigenproteins namens „Wilms-Tumor-1-Protein (WT1)“ enthalten. Diese Impfstoffe verursachen jedoch häufig lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und sensibilisieren das Immunsystem nur für eine begrenzte Anzahl von WT1-Merkmalen, wodurch möglicherweise die Breite der Immunantwort eingeschränkt wird. Translationaler Krebsforscher der Universität Kobe

Shirakawa Toshiro sagt: „Wenn Patienten nicht mehr auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, sind wirksame Behandlungsmöglichkeiten oft begrenzt. Wir brauchen neue Ansätze, die die Anti-Tumor-Immunität sicher verbessern und Immun-Checkpoint-Inhibitoren ergänzen können.“

Shirakawa wandte sich daher an Bifidobacterium longumein Bakterium, das häufig in probiotischen Joghurts verwendet wird und bekanntermaßen mit dem Immunsystem im Darm interagiert. Der Forscher der Universität Kobe erklärt: „Viele derzeit verwendete orale Impfstoffe dienen der Vorbeugung von Infektionskrankheiten und basieren auf abgeschwächten oder inaktivierten Formen enterischer Krankheitserreger. Die Entwicklung einer sicheren und vielseitigen oralen Plattform, die in der Lage ist, ein ausgewähltes Antigenprotein, beispielsweise ein Krebsantigen, an das Darm-assoziierte Lymphgewebe abzugeben, bleibt jedoch eine große Herausforderung.“ Nun hat sein Team, das mehrere medizinische Fachgebiete und das Management klinischer Studien umfasst, das Bakterium genetisch so verändert, dass es einen viel größeren Teil eines modifizierten WT1-Proteins aufweist. Anschließend bewerteten sie den resultierenden oralen Impfstoff mit der Bezeichnung „B440“ in einer klinischen Phase-I-Studie mit 12 Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs, die die Standardbehandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft hatten.

Im Tagebuch Fortschritte in der JCO-Onkologieveröffentlichten sie nun die Ergebnisse ihrer klein angelegten Sondierungsstudie. Das einzige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis war ein vorübergehender Anstieg von Interleukin-6 (IL-6), einem entzündungsfördernden Signalmolekül, das bei drei Patienten beobachtet wurde; Alle Fälle waren mild und nicht schwerwiegend. Was die Immunantwort betrifft, so wurden bei sechs der zwölf Patienten WT1-spezifische zelluläre Immunantworten festgestellt, die alle bereits vor der Behandlung schwache Reaktionen aufwiesen. Diese Patienten blieben auch länger progressionsfrei als die anderen Patienten. Bei den verbleibenden sechs Patienten, bei denen keine bereits bestehende Reaktion erkennbar war, schien B440 keine neue WT1-spezifische Immunantwort auszulösen. Dies deutet darauf hin, dass B440 möglicherweise eher als Immunverstärker denn als Initiator der Immunität wirkt. Sollte sich dies in künftigen Studien bestätigen, könnte eine schwach ausgeprägte bereits bestehende Immunantwort auf WT1 als möglicher Biomarker für die Identifizierung von Patienten dienen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit von B440 oder ähnlichen Krebsimmuntherapien profitieren könnten.

Nach Abschluss der Studie erhielten sieben Patienten nach Ermessen ihres Arztes eine Pembrolizumab-Rechallenge, d. h. eine weitere Runde eines Immun-Checkpoint-Inhibitors. Bei drei dieser Patienten wurde eine Tumorschrumpfung beobachtet, die alle nach der B440-Behandlung nachweisbare WT1-spezifische zelluläre Immunantworten aufwiesen. Aufgrund der geringen Patientenzahl und der nicht randomisierten Art der Beobachtung nach der Studie ist es jedoch nicht möglich zu bestimmen, ob B440 zu diesen Reaktionen beigetragen hat.

Da es sich um eine kleine, einarmige Phase-I-Studie handelte, war sie nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit festzustellen. Diese Ergebnisse sollten daher als explorativ und hypothesengenerierend betrachtet werden.“ Dennoch unterstützen die Ergebnisse weitere Untersuchungen von B440 in Kombination mit oder gefolgt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Das von der Universität Kobe geleitete Team führt derzeit eine klinische Phase-I/II-Studie mit B440 in Kombination mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit nicht entfernbarem malignen Pleuramesotheliom durch. Shirakawa fasst die Bedeutung der Arbeit zusammen: „Wir glauben, dass dies einen wichtigen nächsten Schritt zur Bewertung oral verabreichter Krebsimpfstoffe als neuen Bestandteil der kombinierten Krebsimmuntherapie darstellt.“

Toshiro Shirakawa, Abteilung für Urologie, Graduiertenschule für Medizin der Universität Kobe

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