Eine zielgerichtete Prüftherapie, die einen der häufigsten genetischen Treiber von Bauchspeicheldrüsenkrebs blockieren soll, hat in Kombination mit einer standardmäßigen Erstlinien-Chemotherapie vielversprechende frühe Ergebnisse gezeigt, so eine heute auf dem ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 vorgestellte Studie.

In der multizentrischen Phase-I/II-Studie unter der Leitung von Forschern des Dana-Farber Cancer Institute, Boston, wurde Zoldonrasib bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht, deren Tumoren eine KRAS-G12D-Mutation aufwiesen. Die ersten Ergebnisse zeigten eine hohe Tumorschrumpfungsrate, eine erhebliche Verringerung der im Blutkreislauf nachgewiesenen Krebs-DNA und keine unerwarteten Sicherheitsbedenken.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der tödlichsten Krebsarten weltweit und nach wie vor eine der am schwierigsten zu behandelnden. Da Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium häufig nur wenige spezifische Symptome verursacht, wird die Diagnose bei vielen Patienten erst nach Metastasierung der Erkrankung gestellt, wenn eine kurative Operation meist nicht mehr möglich ist. Die Chemotherapie ist nach wie vor die Standardbehandlung der ersten Wahl bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, ihre Fähigkeit, die Krankheit zu kontrollieren, ist jedoch begrenzt, und die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem Krebs bleibt bei etwa 3 %.

Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs durch Mutationen im KRAS-Gen verursacht wird, das ein Protein produziert, das das normale Zellwachstum reguliert. Wenn KRAS mutiert ist, signalisiert es Krebszellen kontinuierlich, zu wachsen und sich zu teilen. Etwa 90 % der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen weisen eine KRAS-Mutation auf und etwa 40 % tragen den KRAS-G12D-Subtyp, die häufigste KRAS-Mutation bei dieser Krankheit.

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Bis vor Kurzem galt KRAS G12D weithin als „nicht behandelbares“ Ziel. Zoldonrasib gehört zu einer neuen Generation von Prüfpräparaten, die diese Mutation selektiv hemmen sollen. Im Gegensatz zur Chemotherapie, die sich auf sich schnell teilende Zellen im ganzen Körper auswirkt, wirkt Zoldonrasib direkt auf das abnormale KRAS-G12D-Protein, das das Tumorwachstum vorantreibt. Forscher untersuchen, ob die Kombination dieses gezielten Ansatzes mit einer Chemotherapie die Patientenergebnisse im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie verbessern kann.

Dr. Teresa Macarulla, Leiterin der Abteilung für medizinische Onkologie am Hospital Clínic Barcelona, ​​Spanien, Co-Vorsitzende des Kongresses, die nicht an der Studie beteiligt war, kommentierte: „Die Entwicklung von Therapien, die speziell gegen KRAS G12D entwickelt wurden, stellt heute einen der vielversprechendsten Forschungsbereiche im Bereich Bauchspeicheldrüsenkrebs dar. Viele Jahre lang galt diese Mutation als unmöglich zu bekämpfen, was diese frühen Erkenntnisse besonders wichtig macht.“

An der Studie nahmen 81 Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit einer KRAS-G12D-Mutation in mehreren Krebszentren in den Vereinigten Staaten teil. Davon erhielten 41 Zoldonrasib in Kombination mit modifiziertem FOLFIRINOX und 40 erhielten Zoldonrasib plus Gemcitabin und Nab-Paclitaxel.

Unter den Patienten mit ausreichender Nachbeobachtung zur Beurteilung der Wirksamkeit erreichten die objektiven Ansprechraten 82 % bei den Patienten, die Zoldonrasib plus modifiziertes FOLFIRINOX erhielten, und 61 % bei den Patienten, die Zoldonrasib plus Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel erhielten. Die Krankheitskontrolle konnte bei 96 % bzw. 90 % der Patienten erreicht werden.

Es wurden auch starke molekulare Reaktionen beobachtet. Bei jedem auswertbaren Patienten kam es zu einer mindestens 50-prozentigen Reduzierung der zirkulierenden Tumor-DNA, die die KRAS-G12D-Mutation trug. Bei 47 % der auswertbaren Patienten, die modifiziertes FOLFIRINOX erhielten, und bei 71 %, die Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel erhielten, wurde eine vollständige Clearance der nachweisbaren mutierten zirkulierenden Tumor-DNA erreicht.

Das Sicherheitsprofil stimmte mit bekannten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Chemotherapie überein, es wurden keine zusätzlichen Toxizitäten festgestellt. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall, Übelkeit und Müdigkeit bei Zoldonrasib plus modifiziertem FOLFIRINOX sowie Müdigkeit, Übelkeit und verringerte Neutrophilenzahlen bei Zoldonrasib plus Gemcitabin/Nab-Paclitaxel. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten bei 61 % bzw. 80 % der Patienten auf, und es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.

Diese Ergebnisse sind ermutigend, da sie darauf hindeuten, dass die gezielte Behandlung von KRAS G12D mit einer Standard-Chemotherapie kombiniert werden kann, ohne dass unerwartete Sicherheitsbedenken entstehen. Allerdings handelt es sich hierbei immer noch um eine frühe Studie mit einer relativ kleinen Anzahl von Patienten und es wird nun wichtig sein, diese Ergebnisse in der laufenden randomisierten Phase-III-Studie zu bestätigen.“

Dr. Teresa Macarulla, Leiterin der Abteilung für Medizinische Onkologie am Hospital Clínic Barcelona, ​​Spanien

Diese Ergebnisse unterstützten den Start von RASolute 305, einer globalen, randomisierten Phase-III-Studie, in der Zoldonrasib plus Chemotherapie mit Placebo plus Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs vom Typ KRAS G12D verglichen wurde.

Mit Blick auf die Zukunft sagte Dr. Macarulla: „Wenn sich diese Ergebnisse bestätigen, könnte dieser Ansatz einen wichtigen Fortschritt in Richtung einer personalisierteren Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs darstellen. Er könnte auch in früheren Krankheitsstadien erforscht werden, wo eine stärkere Schrumpfung des Tumors vor der Operation die Patientenergebnisse verbessern könnte.“

Quellen:

European Society for Medical Oncology (ESMO)