Eine neuartige Gentherapie scheint für die Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie sicher zu sein

Laut einer klinischen Phase-1-Studie unter der Leitung von Forschern von Weill Cornell Medicine scheint eine neue Gentherapie bei Patienten mit der Diagnose Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie, einer fortschreitenden und tödlichen erblichen Herzerkrankung, sicher zu sein. Die Behandlung kann auch Herzschäden reduzieren, obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind.

Die am 17. Juni in JAMA Cardiology veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass eine intravenöse Infusion eines gesunden Frataxin-Gens (FXN) im Allgemeinen gut vertragen wurde und frühe Anzeichen einer Wirksamkeit zeigte. Dazu gehören eine Abnahme der Herzwanddicke – vergrößerte Wände sind ein Zeichen einer Kardiomyopathie – und ein verringerter Troponin-I-Spiegel, ein Marker für Herzschäden.

„Dies ist eine tödliche Krankheit, aber es handelt sich um eine potenzielle Therapie, und unser Ziel ist die FDA-Zulassung“, sagte Dr. Ronald G. Crystal, Hauptautor der Studie, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Genetische Medizin am Weill Cornell Medicine und Lungenarzt am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Was ist Friedreich-Ataxie?

Friedreich-Ataxie wird durch Varianten im FXN-Gen verursacht, die zu verminderten Spiegeln des FXN-Proteins führen, das für die Energieproduktion in Zellen unerlässlich ist. „Die beiden Organe im Körper, die am meisten Energie verbrauchen, sind Ihr Gehirn und das Herz, daher handelt es sich bei der Krankheit in erster Linie um eine Gehirn- und Herzerkrankung“, sagte Dr. Crystal.

Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, was bedeutet, dass eine Person von beiden Elternteilen eine fehlerhafte Kopie des FXN-Gens erben muss. Einigen Berichten zufolge wird bei bis zu einem von 50.000 Menschen in den Vereinigten Staaten die Krankheit diagnostiziert.

Die Symptome des Nervensystems beginnen typischerweise im Kindesalter und umfassen Gleichgewichts-, Geh- und Sprechprobleme. Während neurologische Erkrankungen verheerende Auswirkungen auf die Lebensqualität haben, entwickeln die meisten Menschen mit Friedreich-Ataxie eine Herzerkrankung, die Schätzungen zufolge bei bis zu 65 Prozent der Patienten zum Tod führt. Ein verringerter FXN-Proteinspiegel im Herzen bedeutet, dass die Herzzellen nicht mehr die Energie haben, normal zu schlagen. Die Muskelzellen wachsen und die Herzwände verdicken sich, ein Zustand, der als hypertrophe Kardiomyopathie bekannt ist und zu gefährlichen unregelmäßigen Herzschlägen und Herzversagen führen kann.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat nur ein weiteres Medikament, Skyclarys (Omaveloxolon), zur Behandlung der Friedreich-Ataxie zugelassen. Es verlangsamt das Fortschreiten der neurologischen Symptome, bekämpft jedoch nicht die direkte genetische Ursache der Krankheit.

Eine neue Gentherapie

Basierend auf vielversprechender präklinischer Forschung untersuchten Dr. Crystal und seine Kollegen die Sicherheit und Wirksamkeit der FXN-Gentherapie bei 17 Patienten mit Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie.

Wir haben das gesunde FXN-Gen in ein Virus namens Adeno-assoziiertes Virus eingebaut, das intravenös verabreicht wird und gerne zum Herzen wandert.“

Dr. Ronald G. Crystal, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Genetische Medizin, Weill Cornell Medicine

Die Forscher führten Daten aus zwei unabhängigen Studien zusammen: Neun Patienten stammten aus einer Weill Cornell Medicine-Studie, die vom National Heart Lung Blood Institute finanziert wurde, und acht wurden in einer Studie von Lexeo Therapeutics behandelt, einem von Dr. Crystal gegründeten Unternehmen für genetische Medizin im klinischen Stadium. Weill Cornell Medicine Enterprise Innovation, dessen Ziel es ist, die Umsetzung wissenschaftlicher Entdeckungen in die Wirkung auf den Patienten zu beschleunigen, spielte eine entscheidende Rolle bei der Einführung von Lexeo im Jahr 2020 und lizenzierte ihm später zusätzliche Technologie zur weiteren Unterstützung der klinischen Studie.

In beiden Studien erhielten die Patienten eine einstündige Infusion der Gentherapie und wurden im Alter von sechs bis 36 Monaten untersucht. Drei verschiedene Dosierungen wurden bei drei Patientengruppen getestet.

Insgesamt war das Medikament sicher und verursachte vier schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die alle behoben wurden. Drei davon standen möglicherweise im Zusammenhang mit Prednison, einem Immunsuppressionsmedikament, das die Patienten einnahmen, damit ihr Körper die Gentherapie nicht angreift.

In der Lexeo-Studie nahmen Forscher vor der Therapie und drei Monate nach der Therapie Biopsien des Herzens vor und stellten fest, dass die Frataxin-Proteinspiegel im Herzgewebe bei allen acht Patienten anstiegen. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass der linksventrikuläre Massenindex, eine MRT-Messung der Herzwanddicke, abnahm, was zeigt, dass die Behandlung eine therapeutische Wirkung auf die Kardiomyopathie hatte.

Auch der Spiegel von Troponin I, einem Strukturprotein des Herzens, das bei Herzschäden in den Kreislauf freigesetzt wird, sank. Bei Patienten mit Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie sind die Troponin-I-Spiegel typischerweise hoch.

Mithilfe der modifizierten Friedreich Ataxia Rating Scale (mFARS), die Gleichgewicht, Koordination, Sprache und Gliedmaßenfunktion bei Patienten bewertet, stellten die Forscher fest, dass sich einige neurologische Komponenten der Krankheit stabilisierten. „Aber wir sind uns nicht sicher, ob dies damit zusammenhängt, dass die Gentherapie den Skelettmuskel oder das Gehirn erreicht“, sagte Dr. Crystal. „Das bleibt abzuwarten.“

Da die meisten der in dieser Studie untersuchten Patienten an einer frühen Kardiomyopathie litten, hoffen die Forscher, die Gentherapie auch bei Menschen mit einem breiteren Spektrum an Schweregraden der Herzerkrankung zu untersuchen.

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