Studie berichtet über einen kontraintuitiven neuen Ansatz zur Behandlung von Mesotheliomen

Mesotheliom ist ein seltener, aber aggressiver Krebs, der normalerweise durch Asbestexposition verursacht wird. Eingeatmete Asbestfasern bleiben in der Lunge hängen und verursachen Entzündungen, die Jahrzehnte später zur Tumorbildung führen können. Weltweit wird jedes Jahr bei etwa 30.000 Menschen ein Mesotheliom diagnostiziert. Aktuelle Behandlungen – Immuntherapie und Chemotherapie – bieten nur begrenzte Vorteile. Patienten – oft Männer, die im Schiffbau, in der Ölraffinierung und in der Asbestherstellung arbeiteten – haben eine mittlere Überlebensrate von etwa 12 Monaten und eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von etwa 10 Prozent.

Es handelt sich um eine Krankheit mit einem erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf.“

Brian Cunniff, Professor, University of Vermont

Nun wurde am 14. Juli eine Studie veröffentlicht Naturkommunikation von Cunniff, der UVM-Forscherin Victoria Gibson und einem internationalen Team von Mitarbeitern berichtet über einen kontraintuitiven neuen Ansatz zur Behandlung der Krankheit – und möglicherweise auch anderer Krebsarten.

In einer von RS Oncology, LLC gesponserten klinischen Phase-1-Studie erhielten Menschen mit rezidiviertem Mesotheliom das neue Medikament, das bei 67 % der Patienten das Fortschreiten der Krankheit kontrollierte und bei einigen Patienten die Tumoren kleiner wurden. Noch wichtiger war, dass das Medikament gut vertragen wurde und diese kritisch kranken Patienten länger lebten als Patienten, die die Standardbehandlungen erhielten.

Die eigenen Abwehrkräfte des Krebses dagegen richten

Wie viele Krebsarten erzeugen Mesotheliomtumoren erhöhte Mengen an „reaktiven Sauerstoffspezies“ – instabilen und schädlichen Molekülen, die ein Nebenprodukt des schnellen Tumorzellstoffwechsels sind. Um unter diesen Bedingungen zu überleben, steigern Tumorzellen die Produktion antioxidativer Enzyme, darunter eines namens Peroxiredoxin 3 oder PRX3, in den Kraftwerken der Zelle – den Mitochondrien –, die die Tumorzellen vor diesen schädlichen Molekülen schützen.

Die Erkenntnis des UVM-Teams bestand darin, die konventionelle Logik der Krebsbehandlung umzudrehen. Jahrelang wurde in klinischen Studien versucht, die Antioxidantien zur Krebsbekämpfung zu erhöhen, mit der Begründung, dass eine Verringerung der reaktiven Sauerstoffspezies das Tumorwachstum verlangsamen würde. Diese Versuche scheiterten größtenteils, und einige zeigten, dass eine zunehmende Menge an Antioxidantien das Tumorwachstum förderte. Das UVM-Team verfolgte den umgekehrten Ansatz: PRX3 hemmen, die Tumorzelle mit oxidativem Stress überfordern und sie abtöten.

Das von RS Oncology basierend auf den Entdeckungen von UVM entwickelte Studienmedikament nutzt ein natürlich vorkommendes Antibiotikum, Thiostrepton, um PRX3 zu deaktivieren. Dies führt zu einer Ansammlung von Wasserstoffperoxid in den Mitochondrien von Tumorzellen und löst deren Absterben aus. Da Tumorzellen mehr reaktive Sauerstoffspezies erzeugen als normale Zellen, wird PRX3 in Tumorzellen schneller umgesetzt, was die Selektivität für Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen erhöht.

Als das Team PRX3 in Mesotheliom-Tumorzelllinien vollständig löschte, waren die Ergebnisse verblüffend: Die Mitochondrienfunktion nahm ab, die Zellproliferation verlangsamte sich dramatisch und die Krebszellen waren in Tierversuchen nicht in der Lage, Tumore zu bilden. Andere Gruppen haben gezeigt, dass es bei der Ausschaltung von PRX3 bei gesunden Mäusen keine nachteiligen Auswirkungen gab – ein Befund, der einen häufigen Einwand gegen die gezielte Bekämpfung von Mitochondrien widerlegt. „Auf Konferenzen kommen Leute auf uns zu und sagen, dass man die Mitochondrien nicht angreifen kann, weil sie zu wichtig sind“, sagte Gibson. „Die Beweise – dass man PRX3 bei Mäusen ausschalten kann und es keinen nachteiligen Phänotyp gibt – unterstützen unseren Ansatz.“ Mit anderen Worten: Die Wissenschaftler zeigten, dass sie die Gene für das PRX3-Enzym aus sich entwickelnden Mäusen entfernen konnten und dass die Tiere normal funktionierten.

Vom Labor in die Klinik

Die Laborgrundlage für diese Arbeit wurde um 2015 im UVM-Krebszentrum geschaffen. Als ein Team vielversprechende erste Ergebnisse mit Thiostrepton sah, gründete es RS Oncology, ein privates Pharmaunternehmen, um UVM-Ergebnisse in die Klinik zu übertragen. Brian Cunniff von UVM – außerordentlicher Professor in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin am Larner College of Medicine der Universität – fungiert als Chief Science Officer des Unternehmens. Schließlich entwickelte das Team Thiostrepton zu einer neuartigen klinischen Formulierung namens RSO-021 und führte zwischen 2022 und 2023 eine klinische Phase-1-Studie im Vereinigten Königreich unter Aufsicht der MHRA, dem britischen Äquivalent der FDA, durch.

Bei Patienten mit „Pleuraergüssen“ – einer Flüssigkeitsansammlung zwischen Lunge und Brustwand, von der etwa 90 Prozent der Mesotheliompatienten betroffen sind – wird das Medikament über einen bereits vorhandenen Katheter direkt in die Brust verabreicht. Diese lokale Abgabe konzentriert das Medikament an der Tumorstelle und begrenzt gleichzeitig die systemische Exposition.

Die Phase-1-Studie erfüllte ihre Anforderungen an Sicherheit und Verträglichkeit bei einer Dosis von 90 Milligramm, ohne dass Todesfälle bei Patienten auf das Medikament zurückzuführen waren. Entscheidend ist, dass das Team einen zielgerichteten Eingriff in Gewebeproben von Patienten demonstrierte und damit bestätigte, dass der Wirkmechanismus des Medikaments, der im Labor an Zellen und Mäusen beobachtet wurde, auch bei menschlichen Tumoren funktioniert.

Das progressionsfreie Überleben betrug durchschnittlich 4,2 Monate, vergleichbar mit aktuellen Therapien. Noch wichtiger ist, dass das Gesamtüberleben in der Kohorte von 15 Patienten besser war als bei bestehenden Behandlungen – ein Befund, den Cunniff als potenziellen „Game Changer“ bezeichnet.

„Unsere Gesamtüberlebensdaten sind sehr vielversprechend und werden hoffentlich bei weiteren Patienten Bestand haben“, sagte Cunniff.

Die Daten des Teams deuten auch darauf hin, dass das neue Medikament auch dazu beitragen könnte, das Immunsystem zu aktivieren, um den Tumor anzugreifen oder zu verlangsamen. „Unser Medikament hat sowohl eine zytotoxische Aktivität, es kann die Tumorzellen abtöten, als auch eine immunmodulatorische Fähigkeit, das Immunsystem so zu modulieren, dass es nun den Tumor bekämpft“, sagte Cunniff.

Phase zwei der Medikamentenstudie ist nun abgeschlossen und die Ergebnisse werden voraussichtlich in diesem Jahr auf einem globalen Onkologie-Treffen vorgestellt.

Was kommt als nächstes?

Das Forschungsprogramm wird an mehreren Fronten erweitert. Das Team von UVM und RS Oncology entwickelt in Zusammenarbeit mit der University of Leicester und anderen Institutionen im Vereinigten Königreich PRX3-Inhibitoren der zweiten Generation, die besser löslich sind und möglicherweise als orale Tablette verabreicht werden können. Dies könnte es ermöglichen, das Medikament leichter auf den Markt zu bringen und bei Krebsarten jenseits des Mesothelioms anzuwenden. Am UVM bleibt Victoria Gibson, die Hauptautorin der neuen Studie, weiterhin als Postdoktorandin tätig, um in Zusammenarbeit mit Conor O’Neill, einem chirurgischen Onkologen am UVM Cancer Center und UVM Health, neue Forschungen mit Thiostrepton bei bösartigen Erkrankungen des Peritoneums, einschließlich Mesotheliom, Magenkrebs und anderen Magen-Darm-Krebsarten, zu initiieren. „Wir glauben, dass dieser Mechanismus auf andere Krebsarten anwendbar sein könnte“, sagte Cunniff.

Für Gibson ist die Arbeit persönlich. „Ich hatte schon immer den Wunsch, Menschen zu helfen, weil ich das Gefühl habe, dass jeder in seinem Leben Krebs erlebt hat, egal ob er selbst, Freunde oder Familienmitglieder“, sagte sie. Doch als ein Familienmitglied im Labor anrief, in der Hoffnung, ihren sterbenden Vater für die klinische Studie anmelden zu können, war Gibson überrascht. „Wir arbeiten einfach den ganzen Tag in einem Labor und arbeiten mit Zellen“, erinnert sie sich, „und die Tatsache, dass wir einen Einfluss auf die Menschen haben, dass sie an dieser klinischen Studie teilnehmen wollen, war für mich einfach erstaunlich.“

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